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Valutazione semplificata e trattamento dell'autismo usando algoritmi di biomarker

Jeff Bradstreet MD FAAFP, Dan Rossignol MD e Scott Smith, PA-C
International Child Development Resource Center, Melbourne and Florida Hospital Celebration, Florida


Per i genitori ed i medici interessati alla cura di bambini con autismo i protocolli Defeat Autism Now!, scritti da Jon Pangborn e Sid Baker, hanno costituito un'eccellente spiegazione della complessa chimica e degli aspetti tossicologici ed immunologici di questi disordini. Ed usiamo la forma plurale perchè l'autismo dovrebbe essere considerato più giustamente come "autismi".

Benchè gli autismi costituiscono un complesso problema clinico per i medici, a noi sembra che l'approccio possa per molti bambini essere ora semplificato. Ciò è possibile come risultato dei progressi della ricerca sui biomarker. Questo è sempre stato l'obiettivo del movimento DAN! e, dal momento che i più recenti dati provenienti dagli Stati Uniti e dall'Inghilterra ritengono che l'1-2 % dei maschi sotto i 12 anni possa avere l'autismo, è necessario un approccio semplificato per una larga applicazione che lo renda di possibile utilizzo a pediatri e medici di famiglia.

L'ICDRC ha registrato i dati di circa 4000 bambini autistici che abbiamo valutato e curato nello scorso decennio. Questo costituisce una vasta esperienza clinica ed è molto simile a quella di altri medici come i Dottori Baker, Bock, Boris, Goldblatt, Freedenfeld, Levinson, Mumper, Neubrander e molti altri. In vari Think Tank del DAN! noi tutti abbiamo condiviso i nostri dati e le nostre scoperte uno con l'altro e, da questi scambi, è emerso un documento fondamentale. Questo è il nostro modo di affrontare, valutare e trattare i bambini nello spettro. Ovviamente ciò non sostituisce una buona storia del paziente, un suo esame fisico e il giudizio clinico del medico - non è un consiglio medico, ma una intelaiatura generale sul modo in cui noi guardiamo a questo disordine e decidiamo il trattamento.

Gli autismi generalmente presentano anomalie in queste relative e sovrapposte aree:
1) stres ossidativo
2) diminuzione della capacità di metilazione e limitata transsulfazione
3) aumento del carico tossico - principalmente dei metalli pesanti e specialmente del mercurio
4) irregolarità immunologica con un unico disturbo infiammatorio intestinale e attivazione immunitaria delle cellule della glia nel cervello
5)ipoperfusione del sistema nervoso centrale o regolazione anormale dell'afflusso di sangue al cervello
La maggior parte dei bambini hanno TUTTE queste anomalie contemporaneamente. Tutto ciò ha una enorme influenza negativa sullo sviluppo e porterà a tutte le caratteristiche secondarie dell'autismo, tra cui anormalità sensoriali, coordinazione, capacità cognitive, umore, salute generale, sonno e funzioni gastrointestinali. Queste anomalie sono tutte interconnesse come ingranaggi nel sistema del bambino e per questo motivo noi dobbiamo fare in modo che tutti questi ingranaggi comincino a girare nella giusta direzione e si connettano in maniera adeguata.
Per necessità di concisione, questa discussione fornirà solo una panoramica della valutazione e dei trattamenti. Questo è il nostro credo generale, e cioè che se tutte le maggiori anomalie biologiche alla base non vengono affrontate contemporaneamente, il ciclico impatto negativo di questi problemi uno sull'altro perpetuerà i sintomi autistici e impedirà la guarigione.

BIOMARKER

Marker immunitari sanguigni: è molto difficile avere una misurazione diretta dell'infiammazione del cervello e anche il fluido cerebrospinale ha dato ritrovamenti incosistenti. Anche ritrovamenti nelle feci per cose come calprotectina fecale sono stati predittori inconsistenti del disturbo. Per questa ragione uso altri marker:
1) Autoanticorpi endovascolari eseguiti alla Washington University a St. Louis
- Preannuncia il coinvolgimento immunitario nel ritardo del linguaggio e il bisogno di affrontare i problemi immunovascolari
- I moduli possono essere stampati dal sito http://www.neuro.wustl.edu/neuromuscular/lab/serumreqc.htm cliccando sul box intitolato Autism/Landau-Kleffner Syndrome variant.
- Se siete nuovi alle procedure per i vari test, scarcate anche le istruzioni per la spedizione e le modalità di esecuzione al http://www.neuro.wustl.edu/neuromuscular/lab/seruminst.htm
2) Neopterin/Biopterin : queste sono due facce della stessa moneta
- Il Neopterin predice il grado dell'attivazione di cellule immunomediate
- Il Biopterin è una misura del tentativo di abbassare la regolazione dell'attivazione immunitaria
3) ASO & Anti-DNase B
-Questi sono marker per batteri strep e una loro significativa elevazione indica una recente infezione da strep
- Quando sono associati con un cambiamento nel comportamento ossessivo compulsivo o tic predicono una risposta a terapia immunitaria e possibili trattamenti. Sono problemi come il PANDAS che sono comuni nell'autismo
4) Sottogruppi Immunoglobuline: IgG (1-4), IgM, IgA and IgE
- E' utile conoscerli prima di iniziare il trattamento.
- Sono molto importanti nei bambini sempre malati o con problemi autoimmunitari nei quali possono predire la risposta alla terapia IVIG .
5) Anticorpi cerebrali
- Sono ancora da noi prescritti raramente perchè possono essere trovati nell'autismo anticorpi ad una varietà di proteine cerebrali
- Una analisi più attenta indica che l' MBP non è l'antigene principale. Inoltre, non sono disponibili in commercio test per gli anticorpi anticerebrali.
6) Titoli dei vaccini
- Possono utilizzarsi per dimostrare una immunocompetenza e possono far pensare ad una risposta all' IVIG.
- Possono anche essere utili per sapere se devono essere somministrati ulteriori vaccini in quanto possono misurarsi i titoli delle vaccinazioni precedenti
- Alti livelli possono solo essere interpretati come immunità a quell'agente e non probabilmente come una conseguenza dei problemi., per ese. un titolo alto del morbillo dopo la vaccinazione significa immunità al morbillo e non può essere interpretata come una persistenza del virus

Marker immunitari urinari
1) Neopterin and Biopterin. Noi preferiamo il test sulle urine a quello su sangue
2) N-Methylhistamine urinaria: può essere utile in alcuni casi di autismo
- E' un utile marker di significativa infiammazione intestinale
- E' elevata anche nell' asma
- Possono eseguire questo test Mayo Laboratory and Specialty Laboratory

Marker di stress ossidativo nel sangue:
1) Glutathione Ridotto (al momento non è facilmente disponibile in commercio).
- E' l'opposto del glutatione ossidato, per cui à inversamente relativo a questo
- Più alto è meglio è
2) GSSG, che è il glutathione ossidato (al momento non è facilmente disponibile in commercio).
3) Levelli delle principali proteine antiossidanti nel siero (test standard del sangue)
- Transferrina (proteina che si lega al ferro)
- Ceruloplasmina (proteina che si lega al rame)
- Entrambe sono significativamente ridotte nei bambini autistici se comparate ai loro fratelli non autistici a sviluppo
- E' stata osservata nei bambini con autismo una evidente relazione tra livelli ridotti di queste proteine e perdita delle abilità di linguaggio precedentemente acquisite.
4)Ammoniaca e lactate nel sangue
-Riflette la funzione mitocondriale e quindi anche lo stato della funzione mitocondriale in presenza di probabile stress ossidativo
- Questi sono test standard fatti in tutti gli ospedali, ma siamo davvero sorpresi da quanti posti facciano difficoltà ad eseguirli adeguatamente
- Il sangue per l'ammoniaca e il lactate ha bisogno di essere immediatamente congelato.Se possibile i livelli di ammoniaca e lactate dovrebbero essere presi senza sciogliere il laccio emostatico dopo che è cominciata la puntura in vena o l'IV. Idealmente il bambino non dovrebbe dimenarsi durante il processo. Questo può richiedere sedazione per ottenere un risultato più accurato
- Sono richieste provette speciali: Typically Lactate = 3 ml Grey Stopper; K Oxalate e NaF, e Ammonia = 3 ml Green Stopper Heparin Tube o Green Microtainer con Lithium Heparin.

Marker di stress ossidativo nelle urine
1) 8 hydroxyguanine (8-OHG)
- E' un marker per l'ossidazione RNA nei mitocondri e nel citoplasma cellulare
- E' un marker facile da ottenere per lo stress ossidativo intracellulare
- Il marker DNA dello stress ossidativo (8-dOHG) non è elevato nella maggior parte dei casi.
2) L'Isoprostane riguarda l'ossidazione degli acidi grassi e riflette lo stress della membrana cellulare.
Marker dei metalli pesanti nel sangue:
Livelli dei metalli tossici negli eritrociti (mercurio, piombo e arsenico in particolare)
- riflette una esposizione in corso o un rapido turnover dai tessuti.
- Il piombo in particolae è intrappolato nelle ossa e può essere rilasciato durante scatti della crescita senza che ci sia una nuova esposizione
- Tendono a dirci qualcosa sulla sicurezza dell'attuale ambiente del bambino.
- Inoltre noi non cheleremo più di una volta se lo zinco ed il selenio sono bassi finchè i loro livelli non siano stati ristabiliti. Per questo è utile un pannello completo dei metalli negli eritrociti dal momento che ci da anche il valore dei minerali nutrizionali oltre quelli dei metalli tossici.
- Occorrono provette speciali e vari metodi di laboratorio

Marker dei metalli pesanti nelle urine:
1) Porfirine urinarie frazionate
- Sono un modo ideale per valutare i metalli che sono presenti. Questo test ci può dire se il mercurio è presente, ma è un pochino difficile distinguere quanto è il mercurio rispetto al piombo.
- Idealmente il laboratorio dovrebbe fornire l'intera cromatografia dal HPLC printout. Se non è così, sarebbe meglio riportare i livelli delle precoprofirine in quanto questo è il test più sensibile per il mercurio
2) Test da carico per i metalli pesanti (Challenge test)
- Idealmente questo significa la raccolta delle urine dopo provocazione per 6 o 24 ore. Normalmente noi scegliamo le 6 ore in quanto la maggior parte degli studi mostrano che la maggior parte della chelazione avviene nelle prime 6 ore.
- La prima urina del mattino dopo una dose di chelatore al momento di andare a letto è un'eccellente valutazione dell'efficacia del chelatore
- Generalmente non prendiamo le urine prima e dopo, solo quelle dopo. Questo è dovuto sia sia per la spesa aggiuntiva di un pre e post challenge sia per non dover sottoporre lo stesso bambino a due raccolte cosa che per molti è difficile.

Diminuita capacità di methylazione e limitata transsulfatazione - sangue:
Entrambe sono deficienti nell'autismo. Una diminuzione in entrame può aiutare a valutare lo stato di responder alla Methyl B12.
1) Fasting Plasma Cisteina o Cystine (la doppia forma della cisteina)
- La Cisteina è l'aminoacido contenente sulfur che fungerà da valore limite nella produzione del glutathione - la chiave difensiva intracellulare contro lo stress ossidativo.
- La Cisteina e il glutathione sono anche coinvolti nella difesa contro i metalli pesanti.
2) Fasting Plasma Methionina. La Methionina è il principale donatore del gruppo methyl attraverso un mediatore, la S-adenosilmethiona (SAM or SAMe).

Permeabilità intestinale: l'assorbimento anormale di lactulosio e mannitolo può essere usato per stabilire una permeabilità alterata nel tratto gastrointestinale.

Acidi organici urinari: rivela molti fattori utili nel decidere un programma clinico - sfortunatamente questi livelli non sono stati pubblicati e questo test non è in genere rimborsabile. Marker nelle urine di candida e batteri anaerobici sembrano correlati con risposta clinica ad intervento con antifungali e/o antibatterici

Ossalati: possono essere misurati nelle urine e se alti provvedere a ridurre l'assunzione orale di ossalati e forse ridurre l'apporto di vitamina C intake, sebbene questo sia controverso.

TEST EMERGENTI: studi funzionali di immagini con SPECT, fMRI e PET non sono di routine sebbene ci si può aspettare che siano anormali potenzialmente in tutti i casi

Biomarker e test di laboratorio preferiti all'ICDRC:

IMMUNOLOGICI:
- Urine: Neopterin and Biopterin
- Sangue: anticorpi antiendoteliali presso il WUSTL, ASO e Anti-DNase B, sottoclassi IgG, IgM, IgA e IgE, Emocromo completo.
- Speciali: se il Neopterin è elevato e/o sono presenti sintomi gastrointestinali esaminate la permeabilità intestinale al lactulosio e al mannitolo.
- Test delle urine dopo gose standard ad intervalli stabiliti
STESS OSSIDATIVO:
- Urine: 8-OHG e quando disponibile Isoprostane
- Sangue: Transferrina, Ceruloplasmina, Ammoniaca e Lactate.
METALLI PESANTI:
- Sangue: minerali negli eritrociti e metalli tossici
- Urine: porfiribe frazionate e se elevate un challeng post chelazione delle urine di 6 ore per misurare i metalli tossici
METHYLAZIONE E TRANSSULFAZIONE:
-Plasma: Fasting Cysteine e Methionine
METABOLIC PROFILE:
-Sangue: Electroliti, Funzionalità renale ed epatica
OPZIONALI:
- Test degli acidi organici urinari e ossalati urinari
Nota: se avete già esperienza con i trattamenti DAN! noterete che non ci sono diverse cose: per esempio cultura della feci (importante se si sospettano parassiti) e test per le allergie alimentari ( possono essere d'aiuto ma non sono tra i biomarker principali)

TRATTAMENTI DIRETTI DAI BIOMARKER
Insieme al vostro medico di base e/o al vostro DAN!, potete usare i biomarker come guida al trattamento. Il nostro programma dovrebbe essere di normalizzare tutte le aree anormali individuate attraverso questi biomarker il più rapidamente possibile.

Sistema mmunitario: il neopterin elevato potrebbe probabilmente rispondere a farmaci per modificare il sistema immunitario:steroidi, IVIG, pioglitazone, montelukast, spironolactone e altri. Anche il Biopterin potrebbe essere supplementato e questo potrebbe in futuro emergere come utile terapia. La somministrazione nasale di secretina e ossitocina sono studiate nella ricerca più attuale e sembrano promettenti. Se la permeabilità intestinale è normale, proviamo ad usare sia agenti immunitari che la secretina spray nasale due volte al giorno.

Stress Ossidativo: Vitamina C in dose fino a 4 grammi al giorno. e' importante seguire gli ossalati urinari se vengono usate alte dosi di vitamina C. Vari tipi di bioflavonoidi sono eccellenti antiossidanti. Grape seed extract (GSE) e French maritime pinebark hanno eccellenti proprietà antiossidanti.Anche l' Euterpe oleracea Mart, (Acai) fruit e Garcinia mangostana (Mangosteen) fruit sono ottimi antiossidanti.E' anche importante normalizzare i livelli di cisteina, in quanto è importante supportare il ciclo folati-methylatzione-transsulfazione. Sono richiesti vari cofattori: B6, Riboflavin, TMG, Folate e MethylB12 saranno probabilmente utili. Ugualmente importante è la rimozione attraverso la chelazione dei metalli pesanti. Infine devono anche essere supportati i mitocondri. Per questo noi usiamo: acetyl L-carnitine, ubiquinone o liposomal CoQ 10, e D-ribose. anche la Melatonina aiuta lo stress ossidativo.

Metalli pesanti: l'obiettivo è ridurre le porfirine anormali a quelle normali attraverso la chelazione senza privare dei minerali vitali essenziali. Noi preferiamo CaNa2-EDTA e il DMPS sia attraverso IV che attraverso supposte rettali. Questi approcci sembrano essere quelli che causano meno effetti collaterali. Dovete consultare un medico esperto se le porfirine sono elevate. L' NaEDTA usata scorrettamente sembra essere stata responsabile della morte di un bambino con autismo. L' NaEDTA può infatti rimuovere il calcio vitale dai tessuti muscolari causamndo problemi nella contrazione muscolare - specialmente nel cuore. Questo NON è un problema invece del CaNa2-EDTA che ha un eccellente record di sicurezza. Ricordate che i chelatori chelano sempre qualcosa. Ridurranno minerali importanti per la salute, per cui ridare zinco, selenio, rame e magnesio è fondamentale durante la chelazione. Un bambino ha anche sviluppato una deficienza di ferro durante la chelazione con CaNa2-EDTA , ma questi sono tutti problemi affrontabili se siete informati e seguite i livelli di minerali nel sangue. Noi usiamo l'esempio di un secchio e di un pozzo quando descriviamo la differenza delle porfirine e dei metalli urinari dopo un challenge tests. Un challenge test ci dice quanto c'è nel secchio, mentre le porfirine ci dicono quanto c'è nel pozzo. Per questo il challenge tests dimonstra l'efficacia del processo di chelazione, mentre il test delle porfirine ci dice cosa è stato lasciato nel bambino.

Methylazione - Transsulfazione: Methyl B12 via iniezioni e/o spray nasale - possibilmente transdermale ma quantità non determinata. la Cysteina può essere direttamente supplementata con NAC, ma è difficile a causa dei problemi di disbiosi con i supplementi orali. La Methionina può essere supplementata al momento del pasto, ma le dosi non dovrebbero essere troppo alte o altri amminoacidi potrebbero venire artificialmente ridotti. Folati orali, leucovorin o methylfolati possono essere utili. Supplementare B6, altre vitamine del gruppo B, magnesio, e alleviare lo stress ossidativo aiuta il funzionamento di tutto questo ciclo. Il TMG può essere un metodo alternativo di supporto.

Traduzione di Maria777

 
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