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Contesto biochimico e utilizzazione

clinica della Methilcobalamina

 

del Dr. Neubrander


Da molti anni prescrivo la Vitamina B12 con somministrazione orale sublinguale o per iniezioni: la consiglio per diversi disordini e dal '99 anche in casi di autismo. All'inizio, non facevo molta differenza, dal punto di vista clinico, tra le tre forme più comuni, cioè la cianocoblamina, la hidroxycobalamina e la methilcobalamina. Adesso invece, da quando cioè ho iniziato a trattare le persone autistiche da quattro anni, vedo le cose in maniera differente e credo che la methilcobalamina sia la forma più efficace con gli autistici.

Anche se gli effetti della MB12 non sono mai stati studiati sugli autistici, possiamo trovare numerosi studi, condotti sia sull' uomo che sugli animali o in laboratorio, che hanno rilevato risultati positivi su patologie con disordini simili a quelli dello spettro autistico. Vi presenterò studi fatti su 85 casi di soggetti autistici o Asperger che hanno avuto buoni risultati con la MB12 iniettabile. Parlerò velocemente sulla documentazione per mostrarvi poi gli effetti della vitamina sul sistema nervoso centrale e periferico, sull'immunità umorale e cellulare, sui cicli veglia-sonno ed i meccanismi biochimici della disintossicazione. Vi parlerò anche delle proprietà biochimiche della methilcobalamina e del suo ruolo essenziale nella metilazione e nella formazione delle purine  delle piramidine e degli acidi nucleici. Tenterò anche di dare una spiegazione plausibile per la quale il "carico di methilcobalamina" permette di risparmiare le riserve di tetraydrofolate e di methyle, questo permette di accorciare la sintesi dell'ADN e delle purine e della loro reazione biochimica secondaria, le reazioni di transmetilazione ed i meccanismi biochimici della detossificazione.

Il DAN! continua a guadagnare terreno presso le comunità scientifiche e questo dimostra  come è importante l'aspetto biologico nella sindrome autistica, che può essere modificata riuscendo cosi' a migliorare la qualità di vita delle persone che soffrono.
Nel manuale DAN! Si trovano numerose ragioni per le quali chi lo mette in pratica, ottiene spesso risultati grazie a trattamenti dei meccanismi biologici e biochimici. Sfortunatamente, i risultati ottenuti permettono di rilevare a volte casi di grandi successi, e a di volte di insuccessi di diverso livello. E' possibile che i nostri insuccessi e/o i nostri successi, talvolta limitati, siano parzialmente attribuibili al fatto che noi cominciamo ora a capire la strada della biochimica essenziale in gioco nei nostri ragazzi. Bisognerà fare ancora molto lavoro per arrivare a predire quale trattamento sia più efficace per un particolare ragazzo.

La methilcobalamina, rappresenta una forma di trattamento che deve essere studiato meglio  al più presto. Dai medici ha ricevuto consensi circa le proprietà biochimiche ed i suoi meccanismi di azione. La B12/cobalamina comporta un noyau corrine con il centro dell'atomo di cobalto.
Non può essere sintetizzata che da microrganismi: questo è un problema per i vegetariani, che potranno così essere a rischio di carenza, senza contare la contaminazione degli alimenti che non può essere evitata. Le migliori risorse alimentari sono nel fegato e nei lieviti. Una sostanza chiamata "fattore intrinseco", secreta dalle cellule parietali di una mucosa gastrica sana, è necessaria perché l'assorbimento possa esserci nella parte distale dell'intestino tenue: l'ileo terminale. Di conseguenza, la transcobalamina II trasporta la cobalamina verso il fegato ed i tessuti. La cobalamina è immagazzinata nel fegato e si lega alla transcobalamina I. La cobalamina è una vitamina idrosolubile che può essere immagazzinata nel fegato piuttosto che essere eliminata rapidamente dall'organismo.

Esistono tre forme di cobalamina: la cianocoblamina, la hidroxycobalamina e la methilcobalamina.
La prima è la più diffusa e la più economica, ma è una forma sintetica. La hidroxycobalamina si trova principalmente nel citoplasma, dove viene trasformata nelle sue forme enzimatiche attive: l'adenosilcobalamina e la methilcobalamina. L'adenosilcobalamina si trova nei mitocondri ed è più stazionaria della methilcobalamina., forma coezimatica della cobalamina, si trova nel citosolo o torna nel plasma per essere trasportata verso altri tessuti.

Nei mitocondri, l'adenosilcobalamina esercita un'azione di accordo con un enzima, la methylmalonil-CoA mutase, sul substrato, l'acido methilmalonico, per formare così l'acido succinico. L'acido succinnico rappresenta una componente importante del ciclo di Krebs e della glucogenase. Si può supporre, anche se non è stato provato, che i commenti delle persone che ricevono le iniezioni di vit:B12, le quali dicono di avere "più energia" possono essere il risultato, almeno in parte, di questa strada biochimica. La ragione può essere ugualmente il ruolo dell'adenosycobalamina nei mitocondri, e il ruolo dei mitocondri nel metabolismo energetico, che s'innesca con il glucosio e termina con la formazione di ATP. D'altronde i risultati dei miei studi, permettono di pensare che questa funzione induttrice del glucosio, che fornisce la quantità più importante di carburante al cervello, costituisce una delle ragioni per le quali i genitori notano che le attitudini cognitive dei loro bambini migliorano.

Le reazioni che mettono in gioco l'hidroxycobalamina methilcobalamina sono più complesse.
Dapprima, in presenza d'hidroxycobalamina e di un enzima, la methil-tetrahidrofolate reductase,i l gruppo metile della methil-tetrahidrofolate è trasferito all'hidroxycobalamina, che a quel punto è trasformata in coenzima: la methilcobalamina. E' da notare che in questo momento avvengono due cose: in primo luogo in presenza di un enzima, la metionina mutase, la methilcobalamina trasferisce immediatamente il suo gruppo metile, apportando un atomo di carbone all'omocisteina per rigenerare aminoacido essenziale, la metionina. Questa è poi rapidamente convertita in S-adenosylmetionina (SAMe), elemento importante dei meccanismi biochimici della metilazione.
In secondo luogo,dato che il metyl-tetrahidrofolate ha ceduto il suo gruppo metile si è trasformato in tetrahidrofolate. Questo è il prodotto finale che gioca un ruolo importante nella formazione delle purine, delle piramidine e degli acidi nucleici.

Una carenza di cobalamina/B12 può dare luogo a tre problemi. Innanzi tutto, quando il tasso di adenosilcobalamina è insufficiente, l'acido metilmalonico non può essere convertito in acido succinnico. Così il tasso di acido metilmalonico aumenta determinando l'aumento di questo acido nelle urine: fenomeno che chiamiamo "aciduria metilmalonica". Quindi, quando il tasso di metilcobalamina è insufficiente, l'omocisteina non può essere trasformata in metionina e questo provoca un aumento del tasso di omocisteina nel sangue o nelle urine, e può portare ad una omocistenemia o ad una omocistenuria. Infine, il fenomeno chiamato "cattura di folato" si produce quando il tasso di hydroxicobalamina è insufficiente in presenza di un tasso adeguato di metyl-ttetrahydrofolate. Quando si crea questa situazione, il gruppo metile di metyl-tetrahydrofolate non può essere liberato, "perché caricato per partire (per formare il tetrahydrofolae), ma non può scappare".

Tra il maggio 2002 e il marzo 2003, ho raccolto dei dati su 85 ragazzi che soffrono di autismo e di sindrome di Asperger. Nel quadro di una prova aperta, della metylcobalamina iniettabile è stata data a ragazzi tra i due ed i diciannove anni (la maggior parte tra i 3 ed i sei anni). Le iniezioni sono iniziate quando lo stato dei ragazzi era stabile e non doveva avere modificazioni importanti. Dopo sei settimane abbiamo effettuato un resoconto o per telefono o per consulto. I genitori dovevano scrivere ciò che succedeva ai loro figli. Queste lettere dovevano essere spontanee e i genitori dovevano scrivere con parole loro. Questo significa che non c'era un questionario guidato. I genitori dovevano fornire solo esempi specifici e non trarre loro delle conclusioni.

Gli 85 ragazzi erano 71 maschi e 14 femmine. Una risposta positiva è stata ottenuta da 51 ragazzi e da 12 ragazze. Circa il 50% dei genitori hanno dichiarato un miglioramento in 15 sintomi o più. Noi abbiamo effettuato 67 analisi di urine al fine di determinare il tasso di acido methilmalonico ed abbiamo constato che risultati erano negativi nel 81% dei 67 casi. Abbiamo ugualmente cercato il tasso di omocisteina ed abbiamo notato che il risultato era negativo nel 90% dei casi. Sono dunque arrivato alla conclusione che le prove di laboratorio che permettono di scoprire la carenza di B12, tali che le noi le possiamo definire attentamente , non permettono di predire se i ragazzi possano rispondere alla somministrazione di methyl B12.

I dieci principali sintomi che i genitori dicono di avere visto migliorare sono:

  1. linguaggio e la comunicazione - 71%
  2. attenzione - 65%
  3. cognitivo, anche su livelli più elevati, e la capacità di ragionamento - 52%
  4. partecipazione - 43%
  5. comprensione - 35%
  6. vocalizzazione - 35%
  7. volontà di provare cose nuove - 33%
  8. concentrazione -35%
  9. comportamento -  35%
  10. contatto visivo - 37%
     

I genitori hanno anche dichiarato di aver constato un miglioramento importante e a volte eclatante di alcuni altri sintomi: per esempio  riferivano che il loro figlio era più felice, più affettuoso (anche se lo era già prima), più portato ad interagire con gli altri, più calmo, più disposto ad accettare i cambiamenti della sua routine,  che era aumentato il linguaggio spontaneo,c he cominciava ad usare il gioco simbolico o uno scenario di fantasia, che si poteva sedere a tavola con la famiglia e a fare un compito. I genitori hanno visto migliorare circa 100 sintomi. Gli effetti secondari sono stati poco numerosi. Il principale, l'iperattività, si è manifestato nel 10% dei casi. Il secondo  effetto riferito è stato nel 6% dei casi un aumento o una comparsa dei  disturbi del sonno. Bastava fperò are l'iniezione la mattina piuttosto che la sera per risolvere il problema. I genitori hanno detto che "gli effetti positivi superavano di gran lunga quelli negativi."

Quando ho deciso di partecipare a questo studio, ho discusso della maniera di somministrazione con i miei colleghi ed ho deciso per diverse ragioni di usare la forma iniettabile. Nella documentazione, è menzionato che l'assorbimento della vit B12 costituisce un processo complesso che si compone di numerose tappe, sia sul piano psicologico che biochimico. Tra queste troviamo: il legame con la saliva, la formazione del fattore intrinseco sintetico tra le cellule parietali di una mucosa gastrica sana, il rilascio adeguato dell'acido gastrico e della protease pancreatica, ileo sano, presenza di microrganismi intestinali appropriati. Quando ho osservato i nostri ragazzi, sono arrivato alla conclusione che la maggior parte di loro non masticava bene il cibo, quindi il legame con la saliva della B12 era difficile. Da alcune centinaia di analisi fatte abbiamo rilevato che lo stato nutrizionale era povero, inadeguato il tasso sia delle proteine, che del glucidi e degli acidi grassi essenziali, elementi precursori delle cellule sane. Di conseguenza, niente poteva garantire di poter trovare nei ragazzi gli elementi necessari per una "liberazione funzionale" di acidi gastrici o di fattore intrinseco. Come afferma chi pratica il DAN!, spesso possiamo trovare una funzionalità enzimatica anomala, quindi bisogna far sì che gli enzimi digestivi possano agire in maniera adeguata. Ugualmente, come hanno gia dimostrato Wakelfield, Krigsman e Buie, l'ileo terminale presenta spesso una infiammazione più o meno marcata. Questa constatazione è sufficiente per escludere la somministrazione per via orale. Tra gli altri fattori c'è la disbiosi, la presenza di microrganismi che possono compromettere l'utilizzo a pieno della dose somministrata. Ecco perché credo che, essendo la methilB12 essenziale per gli autistici, vada somministrata al meglio e cioè per via iniettabile.

Una volta deciso per la methilcobalamina iniettabile, rimaneva il problema se darla per via intramuscolare o endovenosa o sottocutanea. Inizialmente utilizzai la via intramuscolare o sottocutanea. Nelle sei - otto settimane che seguirono notai che le risposte migliori venivano dai ragazzi che facevano le iniezioni sottocutanee. Le iniezioni sottocutanee producono un effetto "di rilascio prolungato" che permette una migliore "dispersione" della M B12. In teoria questo significa che, rispetto alla via intramuscolare o quella endovenosa, quando si prende per via sottocutanea, una dose "relativamente più elevata" rimane nell'organismo per un periodo più lungo. In effetti sappiamo che i reni eliminano rapidamente tutte le quantità eccessive di cobalamina. Dato che la cobalamina è di colore rosso spesso sono stato chiamato dai genitori, presi dal panico, perché i loro figli avevano le urine di colore rosso. Loro credevano che fosse sangue. Io non ho mai avuto questo fenomeno con le iniezioni sottocutanee, è successo solo a volte con le intramuscolari o le endovenose. Bisognerà fare ricerche più appropriate per confermare o meno questa ipotesi.

Il protocollo che ho messo in uso nel 2002 è in continua variazione, continuo a ricercare la dose ottimale e la frequenza di somministrazione. Quando ho chiesto ai genitori di dare una dose inferiore a 75 mcg per chilo, mi hanno riferito di non osservare più i miglioramenti dei "dieci sintomi principali" che si manifestavano con dosi più elevate. In effetti l'unico miglioramento che registravano era di maggiore "energia". I genitori che avevano smesso le iniezioni perché non vedevano grossi miglioramenti, dopo tre o quattro settimane mi hanno richiamato perché notavano una regressione. Tra le regressioni più frequentemente riportate troviamo il linguaggio, l'attenzione e la cognizione, che peraltro sono i tre sintomi che migliorano più frequentemente.

Ho cercato quindi degli studi che potessero avvalorare la mia tesi e ho trovato centinaia di studi in merito. Vi cito solo quelli che mi sembrano più importanti e porto ala vostra attenzione qualche articolo che vale la pena prendere in esame:

Ikeda (10) ha dimostrato che la comunicazione, e le funzioni intellettuali, così come le emozioni, sono migliorate in pazienti che soffrono di Alzaimer, dove il tasso di M B12 doveva essere più alto per un lungo periodo.
Hall ha studiato che la carenza di M B12 nei bambini provoca un ritardo dello a sviluppo, una ipotonia, letargia, ridotta reattività ed anche frequenti crisi convulsive.
Con il trattamento si sono avute due tipi di risposte: a) un lento ma stabile miglioramento della attività psicomotoria, scaglionata in un lungo periodo di tempo, che sta a significare un miglioramento della mielizzazione; b) dopo 24 / 48 ore, l'ipotonia, la reattività, e la letargia sono migliorate.
Yamamoto ci dice che la transmetilazione che si produce grazie alla M B12, può comportare riattivazione funzionale dell'ischemia. Bisogna poi aggiungere che la diminuzione del flusso sanguigno cerebrale , che è stato visto nei ragazzi autistici, ha fatto pensare a ben altro.
Altri quattro articoli (14, 21, 22, 37) sono stati scelti al fine di dimostrare il ruolo possibile della
MB 12 nella protezione contro gli agenti tossici, sia metalli pesanti che agenti chimici e biologici: può essere che raggiunga la via della disintossicazione alla quale sono legati il glutatione e la sulfatazione.
Ikeuci (11) ha concluso che il gruppo metile che può provenire solo da una forma di vit B12, cioè la methilcobalamina, è necessario per ottenere una amplificazione potenziale post-sinaptica "duratura".
Presento poi altri riferimenti (16, 21, 38,42,) per dimostrare che dosi molto elevate di M B12, date per via orale o iniettabile, possano comportare una rigenerazione nervosa.
Akaike (1) descrive il ruolo che l'utilizzazione della M B12 gioca nella protezione dei neuroni corticali contro la citotossicità.
Altri tre riferimenti (8,16 36) ci permettono di presentare la possibilità che la M B12 giochi un ruolo diretto o indiretto nella protezione contro la demielizzazione e/o, il suo possibile ruolo nella riemielizzazione.
Lo studio di Goto (7) ci permette di rilevare il ruolo della M B12 nella prevenzione delle encefalopatie.
Ancora altri quattro articoli (5, 30, 34, 35), li ho citati per dimostrare il ruolo della M B12 nelle funzioni immunitarie. In questi studi si notano i suoi effetti positivi sui meccanismi cellulari e umorali del sistema immunitario.
Nello studio di Funada, (5) si fa notare come la M B12 possa far diminuire le reazioni allergiche.
Sandeberg ricorda che la M B12 è la principale forma di vit B12 che troviamo nel latte materno.
Gli studi di Linenbaum parlano del ruolo essenziale della M B12 nella divisione cellulare dei tessuti, specificamente nel cervello. Si parla anche di errori innati nel metabolismo della M B12 e dei loro trattamenti.
Secondo Kira e Otha (16, 17) nei pazienti che rispondono al trattamento, i risultati delle analisi fatte prima del trattamento possono avere valori normali.
Ho scelto altri tre articoli per dimostrare che la forma metilata della vit. B12 è quella più suscettibile a dar luogo a risultati positivi. Ci sono due articoli (8, 27) dove si dice che la risposta al trattamento di M B12 può essere immediata.
Altri (10, 16, 21, 27, 3) riportano che dosi molto elevate di M B12 possono essere richieste per ottenere risultati positivi.
Altri tre studi (1, 10, 16) ci permettono di illustrare il fatto che l'utilizzazione a lungo termine è necessaria se si vogliono ottenere e mantenere i risultati clinici ottenuti.
Infine altri due articoli (3, 10) per dimostrare che l'utilizzo di alte dosi di M B12 non producano effetti tossici secondari.

In conclusione nei pazienti autistici, la M B12 sembra giocare un ruolo essenziale sul piano dei meccanismi biochimici. Credo che una somministrazione iniziale di dosi alte di M B12 permetta di diminuire il bisogno che l'organismo ha di convertire l'hidroxcobalamina in methilcobalamina utilizzando il methil-tetrahidrofolaye per rigenerare il tetrahidrofolato. Di conseguenza, il tetrahidrofolate "addizionale" può essere trasformato in methiene- tetrahydrofolate per produrredell'ADN, e direttamente o indirettamente, con la mediazione del metenile-tetrahidrofolato di formare le purine. Queste purine "supplementari" possono ora partecipare alla syntesi dell'ADN, alle reazioni innescate dalle proteine G-regolatrici e le proteine chinasi, e partecipare ai processi di disintossicazione. Credo, inoltre, che la somministrazione ,all'inizio, di forti dosi di MB12, permette di risparmiare le limitate riserve di metile dell'organismo che sono necessarie per la conversione dell'omocisteina in SAMe e perché le reazioni di transmetilazione si possano produrre in tutto il sistema. Le dosi di carico portano anche una migliore rigenerazione della omocisteina, grazie alla quale si possono produrre le reazioni legate alla cisteina e la disintossicazione.


 
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