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SIRFA

Società Italiana per la Ricerca e la Formazione sull'Autismo

 

Immunità ed Autismo: l'Enterocolite Infiammatoria
del Dr. Federico Balzola

 





Il dr. Balzola è specializzato in Gastroenterologia ed  Endoscopia Digestiva.  E’ membro della Società Italiana di Gastroenterologia. E’ attualmente impiegato nell’Unità di Terapia Semi-Intensiva di Gastroenterologia dell'Ospedale Le Molinette di Torino.  Ha indirizzato il suo campo di ricerca sugli aspetti gastrointestinali della sindrome autistica. E’ responsabile della conduzione di alcuni progetti di studio sull’identificazione e trattamento dietetico e farmacologico dell’Enterocolite Autistica in Italia, per i quali ha ricevuto fondi di ricerca nazionali ed internazionali. Ha al suo attivo numerose pubblicazioni scientifiche su riviste internazionali ed ha presentato i propri risultati di ricerca in numerosi congressi internazionali.


Lunedì 26 Novembre, 2007


L’autismo, e più in generale i Disturbi Pervasivi dello Sviluppo, hanno un impatto sociale e sanitario enorme per il drammatico aumento del numero di soggetti affetti nei paesi più industrializzati emerso negli ultimi anni. Si è passati infatti da una prevalenza di 1:5000 negli anni ‘80 fino all’allarmante stima americana di 1:120 di oggi, non riconducibile soltanto ad una migliore capacità diagnostica o di diagnosi precoce come sottolineato in numerosi studi epidemiologici. Sebbene venga riconosciuta all’autismo una genesi multi fattoriale con una rilevante componente genetica ed ambientale, la sua reale causa è ancora sconosciuta. Mentre da un punto di vista neurologico l’autismo è caratterizzato da disturbi qualitativi nelle interazioni sociali, difetti nella comunicazione verbale e non-verbale con particolari aspetti comportamentali ripetitivi e peculiari stereotipie, non ci sono dati concordanti al riguardo dei sintomi gastrointestinali associati sebbene un’aumentata permeabilità intestinale fosse già stata riportata da numerosi studi in letteratura. Questo è dovuto non soltanto alle difficoltà interpretative o di comunicazione da parte dei pazienti ma soprattutto perché per molti anni non essendo previsti non venivano ricercati o considerati o semplicemente, se notati, correlati a peculiari stereotipie od comportamenti propri dell’autismo. La prevalenza dei sintomi può infatti variare dalla normale frequenza rispetto alla popolazione generale fino alla quasi totalità dei pazienti se esaminati con maggiore attenzione. La presenza di una inaspettata malattia intestinale è stata descritta per la prima volta dal dr Wakefield quasi 10 anni fa proprio perché furono presi in considerazione dei sintomi gastrointestinali riportati dai famigliari purtroppo sottovalutati in precedenza. Questa nuova patologia infiammatoria cronica intestinale, denominata “enterocolite autistica” e diversa dal morbo di Crohn e dalla rettocolite ulcerosa, è caratterizzata da un punto di vista infiammatorio da una ileo-colite cronica con iperplasia nodulare linfoide dell’ileo e del colon di grado elevato associata ad un quadro sistemico di immunologico peculiare complicato da segni di immunodepressione ed autoimmunità importanti. I sintomi clinici gastrointestinali possono essere di entità e frequenza estremamente variabile senza una vera e propria correlazione con gli indici infiammatori o i marcatori ematici od istologici, così come già avviene anche per le altre malattie infiammatorie croniche dell’apparato digerente. Nello specifico, i più comuni sono: stipsi, diarrea con steatorrea e segni macroscopici di malassorbimento, alvo alternato con stipsi/diarrea, disbiosi intestinale per gli aerobi ed anaerobi, distensione addominale, insufficienza enzimatica digestiva, reflusso gastroesofageo, vomito alimentare, dolore addominale, megaretto, magrezza patologica con riduzione della massa magra, scarso accrescimento posturale. Vi sono inoltre alcune condizioni cliniche (posizioni antalgiche addominali peculiari, posizione evacuativa atipica con aumentato torchio addominale, disimmunità con particolare sensibilità alle infezioni gastrointestinali) od abitudini alimentari (anoressia/selezione cibi per consistenza, elevata introduzione di liquidi, autoriduzione latticini e/o carboidrati) peculiari e descritte nel passato come comuni stereotipie legate alla patologia neuropsichiatria di base. Sebbene esistano pochi studi in letteratura sui tentativi di trattamento farmacologico dell’eziologia dell’autismo, da molti anni è di uso comune, da parte di molti genitori con aneddotico ma importante beneficio, l’esclusione del glutine e della caseina dalla dieta dei loro figli sulla base di segnalazioni in letteratura riguardanti l’eccessiva presenza di sostanze di origine digestiva in grado di interagire a livello del sistema nervoso centrale di questi soggetti. Tale trattamento consiste nell’esclusione dei cibi da cui originerebbero la β-caseomorfina e β-gliadomorfina sostanze ad azione oppioide in grado di passare la barriera ematoencefalica ed interagire con il sistema di neurotrasmissione centrale. La presenza di una inaspettata patologia infiammatoria cronica intestinale insieme ad un’alterata permeabilità intestinale precedentemente descritta, confermerebbero da un punto di vista patogenetico l’efficacia della terapia dietetica segnalata in questi soggetti. D’altra parte non sono ancora disponibili in letteratura studi controllati sull’efficacia della terapia farmacologica e dietetica dell’Enterocolite Autistica e di conseguenza sull’autismo. Da un punto di vista immunitario con l’utilizzo dellacitofluorometria di flusso e della metodica di microarray è stato infatti possibile identificare e caratterizzare un modello di attivazione genica e di espressione proteica citochinica nei campioni di tessuto intestinale di pazienti affetti da Enterocolite Autistica, peculiare e distinto da quello delle altre IBD. Pazienti con Enterocolite Autistica presentavano infatti elevata attivazione di IL-2, IL-8 e l’M-CSF (mononuclear phagocyte colony stimulating factor) rispetto ai controlli sani. In particolare l’espressione di IL-1α, IL-1β, IL-6, IL-7, IL-12, IL-17, IFN-γ, TNF-α e LT-β (lymphotoxin-β) era 5 volte superiore nei pazienti con Enterocolite Artistica rispetto ai controlli sani e comunque maggiore rispetto ai controlli con IBD. E’ stato inoltre osservato che mentre nelle biopsie intestinali l’espressione citohinica di m-RNA e proteica era elevata questo non avveniva nel sangue periferico e non differiva comunque da quello dei controlli sani, nonostante la presenza di un aumentata quota infiammatoria circolante. Ciò ha suggerito come il segnale di espressione genica delle citochine avvenga solo nel sistema immune proprio della mucosa gastrointestinale e come in questa patologia l’intestino costituisca la fonte principale di iniziazione della cascata immunitaria. Vi sono ormai conferme di come la patologia intestinale possa rappresentare una fonte tossica o immunologia di danno sul cervello in fase evolutiva. Il riconoscimento di questa interazione fra intestino e cervello nei soggetti con autismo è molto importante: molti studiosi hanno riportato come il trattamento della malattia intestinale portasse frequentemente ad un miglioramento dei sintomi neuropsichiatrici e comportamentale di questi soggetti. E’ stato inoltre evidenziata da Vargas e collaboratori la presenza di una risposta immune innata (non antigene specifica) nei riguardi del sistema nervoso centrale in alcuni pazienti autistici. Di particolare interesse èl’osservazione che il profilo citochinico era qualitativamente e quantitativamente differente quando si paragonavano i campioni estratti dal tessuto cerebrale e quelli estratti dal liquido cerebrospinale. Le ragioni per le quali vi siano quote relativamente elevate di queste citochine nel liquido cerebrospinale con un pattern distinto da quello parenchimale sono ancora sconosciute. Al contrario del tessuto cerebrale, il liquido cerebrospinale presentava almeno una citochina (INF-γ) di origine prevalentemente linfocitaria. Inoltre, l’assenza di un infiltrato infiammatorio proprio del tessuto cerebrale ha orientato i ricercatori verso una origine della cascata infiammatoria non primariamente neurologica. Per questi motivi, la reazione infiammatoria cerebrale potrebbe rappresentare un’attivazione secondaria del sistema immune innato che segue una stimolazione citochimica avvenuta altrove come la leptomeninge e il plesso coroideo. Tuttavia Vargas e collaboratori non hanno considerato la possibilità di uno stimolo infiammatorio situato al di fuori del sistema nervoso centrale. Nelle biopsie della mucosa e in campioni di linfociti periferici di soggetti con enteropatia autistica, la proporzione di cellule CD3 che esprimono citochine pro-infiammatorie come il TNFalfa e l’interferone-gamma è stato dimostrato essere paragonabile a quella già evidenziata nelle malattie infiammatorie intestinali come il morbo di Crohn. Wakefield e collaboratori hanno dimostrato utilizzando tecniche di biologia molecolare come nei controlli sani le citochine proinfiammatorie fossero elevate nelle biopsie intestinali ma non nei linfociti periferici. L’intestino potrebbe costituire la fonte principale dell’attivazione genica del sistema immune il cui effetto potrebbe includere l’attivazione a distanza dei meccanismi del sistema immune innato cerebrale. Una situazione simile era stata precedentemente descritta nel morbo celiaco, nel quale un meccanismo immunopatologico della mucosa dovuto all’allergia al glutine, è stato dimostrato indurre un danno neurologico secondario (infiammazione cerebrale, atassia cerebellare, epilessia e calcificazioni cerebrali eterotopiche e anticorpi serici diretti contro le cellule cerebrali del Purkinjie). L’infiammazione intestinale potrebbe pertanto essere associata al comportamento autistico, all’eziologia dell’autismo ed all’aumentata permeabilità della barriera ematoencefalica. Vojdani ha recentemente esaminato le basi del cross-talk immunologico tra infiammazione intestinale e cerebrale. In soggetti con autismo vi era un’elevata prevalenza di anticorpi serici contro la gliadina e contemporaneamente contro alcuni peptidi cerebrali o cellule cerebellari del Purkinjie rispetto ai controlli. Osservazioni simili erano già state riportate nel morbo celiaco nel quale questa cross-reattività immunologia era stata indicata come causa di comorbidità neurologica. Vi sono pertanto evidenze di come una patologia gastrointestinale immunomediata possa condurre ad una attivazione immunitaria secondaria a livello del sistema nervoso centrale e come ciò possa a sua volta contribuire alle caratteristiche sintomatologiche psichiatriche di questa patologia. Vi sono inoltre evidenze della presenza di una componente tossica alla base del quadro encefalopatico di questi pazienti, per molti versi molto simile all’encefalopatia epatica o all’acidosi lattica. Quadri sintomatologici che presentano considerevoli miglioramenti comportamentali con il trattamento della disbiosi intestinale o con la dieta di esclusione per il glutine e la caseina (substrati dei peptidi esogeni con azione simil-oppioide). Da tutto questo se ne deduce come vi possano essere importanti implicazioni terapeutiche se in presenza di una maggiore conoscenza della patologia gastrointestinale e del suo coinvolgimento immunopatologico cerebrale nei sintomi comportamentali di questi pazienti con autismo.

Fonte http://www.sirfa.org/
 
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