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Homepage arrow Biomedico arrow Problemi immunitari arrow Terapia immunitaria nell'autismo, del Dr Chez
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Neurotherapeutics: The Journal of the American Society for Experimental NeuroTherapeutics

 

Terapia immunitaria nell’autismo: esperienza storica e direttive future con la terapia immunomodulante


Michael G. Chez* and Natalie Guido-Estrada

*Pediatric Neurology and Autism Neurodevelopmental Program, Sutter Neuroscience Institute, Sacramento, California 95816,
and Department of Neurology, University of California Davis School of Medicine, Sacramento, California 95817

 

 traduzione di Maria Lenarduzzi




Riassunto: L'autismo colpisce 1 su 110 nuovi nati, e non ha eziologia uniforme. Questo ha un significativo impatto sulla qualità della vita degli individui che hanno avuto diagnosi di autismo. Sebbene l'autismo è inserito in uno spettro che condivide la stessa diagnosi, ogni individuo si presenta con caratteristiche cliniche differenti. Recenti ricerche su presunti fattori immunologici hanno fornito maggiore sostegno alla tesi di uno o più probabili processi a livello immunologico che possono giocare un ruolo nell'acquisizione della condizione autistica. Questi fattori includono: fattori prenatali, genetici, postnatali, così come la scoperta di uno stato disfunzionale cronico pro-infiammatorio nel tessuto cerebrale e nel fluido cerebrospinale in sottogruppi di autistici. Questi risultati danno luogo a nuove teorie che possano portare allo sviluppo della malattia e ad opzioni di prevenzione a livello terapeutico nel prossimo futuro. Questo articolo esamina gli aspetti prenatali, genetici, e gli aspetti relativi alla condizione immunitaria nell’autismo che possono essere considerati fattori di rischio nella caratterizzazione del fenotipo autistico a livello clinico. Vengono riportati i passati interventi a livello immunitario nell'autismo e vengono discusse le potenziali nuove terapie.

Parole chiave: autismo, terapia immunitaria, disfunzioni immunitarie, autoimmunità.


Parte 1: Sistema immunitario e autismo

Definire il rapporto: L'autismo è attualmente la principale causa di disabilità dello sviluppo negli Stati Uniti e in molti altri paesi del mondo. Questa condizione colpisce attualmente 1 bambino su 110 nati negli Stati Uniti secondo i dati del 2009 (1) L'autismo è definito come uno spettro eterogeneo di disabilità dello sviluppo, che coinvolge principalmente tre aspetti fondamentali del comportamento: 1) linguaggio e comunicazione, 2) interesse sociale e interazione, e 3) comportamenti stereotipati o manierismi. (2) Storicamente, l'incidenza dell’autismo è aumentata, ma è in atto una discussione se ciò rifletta la crescita della popolazione, la ri-categorizzazione, e il riconoscimento migliorato della malattia, o se vi sia un vero aumento in percentuale della popolazione affetta. (3) Nonostante questa controversia, la maggior parte degli esperti e la popolazione in generale concordano sul fatto che l'incidenza dell’autismo è notevolmente aumentata, specialmente in stati come la California, che ha dimostrato un aumento massiccio di bambini autistici in età scolare negli ultimi venti anni. (4-6) Attualmente si ritiene che siano molti i fattori di rischio a dover essere presenti in concomitanza per determinare l’insorgenza dell'autismo, e questi fattori possono avere varie combinazioni in diversi sottogruppi. Alcuni fattori possono essere familiari, mentre altri sono chiaramente ambientali, come la prematurità o le infezioni. L'epilessia si verifica nei bambini con autismo. Per contro, comportamenti autistici si possono riscontrare in bambini con epilessia grave ad esordio precoce. (7,8) Alcune condizioni genetiche possono anche essere associate con l'autismo, ma l'autismo può essere una condizione presente in concomitanza con altri problemi (ad esempio, la sclerosi tuberosa o sindrome X fragile). (9,10) Alcuni geni, come quello situato a livello dei recettori di metastasi della tirosina-chinasi 7q31 metastasi (TEM), un gene collegato al sistema immunitario che intacca la tirosina-chinasi, possono coinvolgere il sistema nervoso centrale attraverso una disfunzione immunitaria; tale gene può raddoppiare il rischio di sviluppare autismo. (11) Fattori prenatali, come la storia immunitaria materna e l’ambiente intrauterino, possono far comprendere storicamente il ruolo immunitario nell'autismo. (12) Recenti ricerche sui problemi immunitari postnatali hanno identificato la presenza di diversi anticorpi nel siero, così come la presenza nel cordone ombelicale di livelli di citochine e neurotrofine da considerare come potenziali fattori predisponenti. (12-17) Atladottir et al. (18) hanno riscontrato un aumentato rischio di sindromi ASD in bambini con una storia materna di artrite reumatoide e di malattia celiaca. Inoltre, un aumento del rischio di autismo infantile è stato osservato per i bambini con una storia familiare di diabete di tipo 1. Questi fattori di rischio insieme ad altri saranno ulteriormente discussi.

Osservazioni storiche: I pazienti che hanno sofferto in epoca neonatale di herpes simplex, morbillo, rosolia, o infezioni congenite come la toxoplasmosi o il citomegalovirus (CMV), hanno in molti casi subito una lesione cerebrale e spesso presentano tratti autistici. Infatti, 1 paziente su 1000 con infezione da morbillo in cui è stato coinvolto il sistema nervoso centrale ha una successiva diagnosi di autismo. Queste osservazioni hanno messo in chiaro che in alcuni casi l'autismo si può sviluppare dopo un’infezione. (12) A partire dalla fine del 1980, sono cominciate ad emergere ipotesi sul rapporto sistema immunitario - autismo.(19-21) Diversi studi scientifici hanno cominciato a prendere in considerazione gli auto-anticorpi che sono stati riscontrati nella popolazione autistica (13,16,22-24) Sono state condotte osservazioni anche sul rapporto tra malattie autoimmuni nella storia familiare e pazienti con autismo. Molti autori hanno descritto l'autismo in famiglie con alta incidenza di disturbi autoimmuni, come la tiroidite di Hashimot, la malattia di Crohn, il diabete di tipo 1, l’artrite reumatoide, altri disturbi di origine immunitaria o con la presenza di allotipi con alcuni antigeni leucocitari (HLA). (19-21)

Auto-anticorpi nello spettro autistico: Stanno emergendo elementi di prova per quanto riguarda la produzione di anticorpi contro il tessuto cerebrale nei pazienti autistici. Anticorpi aspecifici anti cervello nel siero dei pazienti con autismo sono stati già descritti da Todd et al. (16) Un altro autore, Singh et al., (23) ha ben descritto gli anticorpi anti-mielina nel siero dei pazienti con autismo. (24) Lo stesso Singh ha descritto anche la presenza di alti titoli anticorpali contro il morbillo in seguito alle vaccinazioni MMR che evidenziano una risposta immunitaria eccessiva. Connolly (22 ) e Connolly et al. (13) ha descritto gli anticorpi anti-capillari endoteliali nel cervello nel siero di pazienti autistici con regressione, anticorpi che tra l’altro reagiscono in modo crociato con gli anticorpi anti cervello derivati dal fattore neutrofico. Questi pazienti spesso presentano un EEG clinicamente anomalo, anche in assenza di fenomeni clinici di epilessia. (13, 22) Inoltre, campioni di placenta e campioni di sangue del cordone ombelicale mostrano livelli anomali di fattore neurotrofico derivato dal cervello, così come livelli di neuropeptidi in casi di autismo e paralisi cerebrale, ma non in caso di ritardo mentale. (14) Prove della disfunzione del sistema immunitario nel paziente autistico sono state citate in più articoli. La disfunzione nelle cellule soppressori T è stata notata da Warren et al., (25) mentre Stubbs e Crawford (26) hanno descritto la funzione carente dei linfociti. Altre anomalie immunitarie sono state osservate da Margaretten e Warren, (27) inclusa la diminuzione dei livelli del complemento C4 nel siero e una diminuita funzionalità delle cellule natural-killer in campioni di siero di individui autistici.

Livelli di immunoglobuline e autismo: La diminuzione dei livelli di immunoglobuline è stata studiata anche inconcomitanza con l'autismo. Livelli totali bassi di immunoglobuline IgG e delle sottoclassi di IgG sono state descritte da Gupta et al. (28) e altri. (29,30) La diminuzione dei livelli di IgA e condizioni di scarse IgA, come nell’atassia telangiectasia, sono state viste essere associate con l’autismo. I pazienti con ipogammaglobulinemia, in condizioni quali la sindrome di Di George, hanno mostrato avere tratti autistici. Il dieci per cento dei pazienti autistici con basse IgG o sottoclassi di IgG che sono stati sottoposti ad infusioni per via endovenosa di gamma-globuline hanno registrato miglioramenti nei tratti di autismo regressivo. (31, 32) Trattamenti per condizioni a base immunitaria saranno ulteriormente descritti e discussi dettagliatamente più avanti in questo articolo.

Genetica dell'autismo e dei fattori di rischio immunologico: I risultati suggeriscono l'esistenza da 15 a 22 diversi fattori di rischio genetico nell’autismo, senza però aver individuato una eziologia unica; chiaramente la genetica gioca la sua parte. (9, 33) Gemelli monozigoti mostrano un fenotipo autistico dal 50 al 90%, mentre i gemelli dizigoti sono spesso molto meno frequentemente coinvolti, da 0 a 24%. (34-36) Fratelli di pazienti autistici hanno da 5 a 10 volte il rischio di avere l’autismo rispetto al resto della popolazione. (33) Nonostante questi fattori genetici legati al rischio di sviluppare l'autismo, altri fattori come l’autoimmunità familiare, l'ambiente intrauterino, e forse altri fattori di stress, come infezioni o fattori di rischio post-natale possono giocare un ruolo certamente più significativo nella definizione del rischio di sviluppare l'autismo. Le mutazioni genetiche presenti nel gene PTEN sono associate a casi di iperplasia linfoide e a casi di macrocefalia. (37 )Questo tipo di osservazioni rafforzano la teoria multifattoriale collegata ai fattori di rischio per lo sviluppo dell’autismo, in particolare per quanto riguarda le variabili a livello immunologico. (38) Alcune varianti alleliche MET o le mutazioni del gene MET possono raddoppiare il rischio di sviluppare l’autismo e giocano un ruolo nella tirosino-chinasi, che può a sua volta avere un ruolo nella innata funzione delle citochine, tra le altre variabili che possono concorrere. (11) Molte delle scoperte genetiche hanno un certo grado di rapporto rilevante con la funzione immunitaria, con il ruolo dei fattori immuni nella migrazione neuronale o con la regolazione dei recettori neurochimici e cellulari. (39,40) Precedenti lavori di altri autori hanno notato che fattori genetici materni HLA sono più inclini a varianti autoimmuni. (21)

Modelli immunitari negli animali: Studi su animali danno la possibilità di identificare le condizioni che possono causare l'autismo, in particolare con l'esposizione intrauterina e precoce a vari fattori di tipo immunitario. In uno di questi studi su modelli animali, i topi in gravidanza che sono stati esposti al virus dell'influenza hanno mostrato alcuni sintomi comportamentali di tipo autistico quando esaminati in età adulta. (12) Successivamente, modelli animali sono stati esaminati per mimare infezioni batteriche o virali e queste cavie hanno mostrato anomalie simili a quelle riscontrate nelle infezioni reali: ad esempio, sono state evidenziate anomalie alle cellule di Purkinje. (41, 42) Diversi studi su modelli animali di manipolazione fetale in ratti e topi sottoposti a risposta infiammatoria in utero hanno mostrato sintomi autistici e schizofrenici. (41, 43) Un recente lavoro si è concentrato sul ruolo delle citochine e sugli effetti pro-infiammatori del fattore di necrosi tumorale (TNF), dell’interleuchina-6, e dell'interleuchina-1.(12,41-45) Le interleuchine-10 sembrano modulare maggiore protezione in modelli animali. (46) Questi modelli possono replicare lo stesso processo di attivazione cronica delle citochine pro-infiammatorie nel tessuto cerebrale e nel liquido cerebrospinale, così come avviene nell’autismo. (15, 17,47) Sieri umani contenenti auto-anticorpi immunitari sono stati trovati nelle madri con figli autistici. Il trasferimento di questi anticorpi nel siero di topi in gravidanza o ratti ha determinato la nascita di prole con comportamenti autistici simili a quelli umani. (48-51) Alcuni studi hanno dimostrato la presenza di auto-anticorpi nei soggetti con regressione autistica, che suggeriscono la presenza di persistenti processi infiammatori. (13, 22) Sia in utero che nel caso di trasferimento immunitario di auto-anticorpi contro il cervello nei feti e la consequente induzione di attivazione delle citochine verso una risposta pro-infiammatoria è stata dimostrata in cavie gravide. (49) Questi studi suggeriscono fortemente un alto rischio in utero, ma il cui effetto non si presenta che più tardi nello sviluppo, quando alcune interconnessioni neuronali o il potenziamento di esse in fase di apprendimento si verificano durante la sinaptogenesi. Questa connessione mediata da auto-anticorpi può essere molto più attiva nel momento in cui i bambini iniziano appunto a sviluppare il linguaggio e le relazioni sociali tra i 12 e i 24 mesi, che è l'età in cui si osservano la maggior parte delle regressioni. (12, 41,42,45) La gravidanza normalmente dà luogo ad un certo grado di infiammazione immunitaria sistemica. Tuttavia, l'esposizione ad induttori pro-infiammatori può innescare infiammazioni anormalmente esagerate. Questo può spiegare il perché le madri con patologie autoimmuni, come psoriasi o asma, hanno più figli con autismo rispetto alla popolazione normale. (52) Ovviamente, e questo è molto importante, la malattia autoimmune della madre o dei parenti stretti può essere clinicamente rilevante in futuro per determinare quali bambini con autismo possono rispondere al meglio alle future terapie immunomodulate.

Le prove della risposta immunitaria atipica in corso nell’uomo: Ci sono prove che i pazienti affetti da autismo possono presentare marker sierici di infiammazione, compresa l’elevazione di alcune citochine, dei livelli degli auto-anticorpi, e al contempo avere livelli più bassi del normale di immunoglobuline per la difesa immunitaria. (13, 15,17,22,53) Il trasferimento da parte della madre di una disregolazione a livello immunitario è dedotto anche dal fatto che 47 delle 100 madri il cui siero presentava auto-anticorpi (in particolare a livello del sito 37 kD) aveva figli con diagnosi di autismo regressivo. (30 48) Questa evidenza suggerisce che le madri positive agli autoanticorpi hanno quasi 50% di probabilità di avere figli con il fenotipo specifico per l’autismo regressivo, e questo indica un ritardo potenziale dell’esordio clinico dell’autismo rispetto all'esposizione in utero agli autoanticorpi. Questo sottogruppo di soggetti autistici possono essere buoni candidati per il trattamento o la modulazione del loro autismo attraverso la futura manipolazione a livello immunitario, se si riesce a sviluppare con successo i test per uno screening standardizzato. Di recente, sono stati osservati innalzamenti delle citochine a livello dei tessuti cerebrali e del CSF in pazienti umani. L’innalzamento, in particolare della interleuchina-6 e anche di altri marker pro-infiammatori nella corteccia cingolata frontale e nel CSF, è stato descritto da Vargas et al. (17) I pazienti con autismo regressivo presi in esame in un’età compresa tra l'età pre-scolare e 12 i anni, hanno mostrato nel CSF un elevato rapporto tra TNF, interleuchina (IL)-1, IL-6 e IL 13 (53). L’innalzamento delle citochine infiammatorie offre potenziali obiettivi terapeutici con farmaci che inibiscono l’elevazione delle citochine, o con l'utilizzo di citochine anti-infiammatorie (come IL-10), con la terapia con cellule staminali per ri-regolamentare la disfunzione delle citochine, e farmaci del futuro, che sono progettati sulla base di questi meccanismi. C'è ancora molta ricerca da fare per essere in grado di confermare questi indizi di speranza e queste osservazioni che giocano un ruolo importante nell'eziologia dell'autismo, specialmente in pazienti con fattori di rischio a livello immunitario o con un autismo di tipo regressivo. Un eccessiva attività glutaminergica è stata notata nell'autismo, e tale attività può anche svolgere un ruolo nella disregolazione infiammatoria. (54,55) Inoltre, alcuni medici di medicina alternativa hanno discusso la teoria che i percorsi anti-ossidanti sono insufficienti nei pazienti con autismo. Questa relazione è stata già notata in passato e le prove di una predisposizione ad avere insufficienti riserve di glutatione e anti-ossidanti nei pazienti con autismo è stata descritta da James et al. (56, 57) Chez (58) ha precedentemente riportato una insufficienza simile nella protezione data dagli antiossidanti in pazienti con diagnosi di variante di Landau-Kleffner in concomitanza con caratteristiche autistiche. Una insufficiente protezione anti-ossidante può non essere la causa principale, ma piuttosto il risultato finale di una infiammazione cronica in corso. La supplementazione con antiossidanti come la N-acetil cisteina in modelli animali ha contribuito ad invertire i livelli anomali delle citochine o della infiammazione della placenta indotta da virus. (59) Anche se questo meccanismo può rappresentare un tipo di risposta riparativa o immatura alla disfunzione neuro-gliale, esso può ancora offrire un ulteriore meccanismo che può dare speranza per un intervento terapeutico. Gli studi sulle terapie per contrastare la neuro-infiammazione dovrebbero includere le tecniche di monitoraggio, compreso l'uso eventuale della misurazione delle citochine nel CSF. Questo deve ancora essere standardizzato come metodo commercialmente disponibile. Un'altra categoria di ricerche emozionanti a livello immunitario e di citochine potrebbe comprendere lo studio dei tracciati EEG epilettici nei bambini piccoli con autismo. Dal 50% al 60% dei bambini in età prescolare con autismo può sviluppare picchi epilettici sull’EEG, specialmente durante il sonno. (7) Ricercatori nel campo dell’epilessia, come Vezzani (60), e Vezzani e Granata (61), hanno dimostrato che le modifiche a livello delle citochine possono essere responsabili dello sviluppo di attività epilettica in tessuti animali e umani. Alcuni trattamenti anti-infiammatori o farmaci anti-epilettici possono alterare alcuni meccanismi immunitari. Ci sono casi in cui le anomalie dell’EEG e i tratti autistici hanno avuto un miglioramento nei bambini trattati con farmaci come l’acido valproico. (7,62-64 ) Anche se per il momento solo a livello speculativo, ulteriori studi devono essere condotti al fine di stabilire se le disfunzioni immunitarie in atto possono essere identificate attraverso (o essere correlate a) l'eventuale insorgenza di attività epilettica su un EEG in bambini piccoli con autismo, anche in assenza clinica di convulsioni. L’individuazione di citochine e di neurotrasmettitori presenti nel CSF e/o gli studi su immagini, sarebbero necessari per dimostrare la correlazione con caratteristiche fenotipiche e reperti EEG. Una volta che questi fattori immunitari sono definiti e test immunitari di laboratorio specifici per l'autismo potranno essere possibili, il rapporto tra epilessia e autismo potrà essere ulteriormente determinato.


PARTE 2: INTERVENTI E IMMUNOMODULAZIONE

La terapia e la modulazione a livello immunitario applicate a bambini o adulti con autismo, contano un numero limitato di casi; le informazioni a riguardo non sono state pubblicate e i casi sono rari. Sono stati condotti pochi studi controllati, pertanto, la definizione di terapie che offrano i risultati migliori non può essere interpretata ai massimi livelli di certezza scientifica in questo momento, e c’è la necessità di studi pilota. Senza studi conclusivi, le linee guida terapeutiche per il trattamento con terapie immunitarie non sono stati ancora sviluppati affinchè possano essere utilizzati dai medici; non ci sono ancora standard di laboratorio definiti per le indagini immuno-correlate con l’autismo. Attualmente non ci sono laboratori scientifico a livello commerciale che offrano test per l’autismo sulla base di marker concordati o di pannelli anticorpali o di pannelli che misurino le citochine che potrebbero potenzialmente identificare un sottotipo fenotipico di di pazienti nello spettro autistico come buoni candidati per terapie immunomodulatorie mirate. Le misurazioni quantitative delle immunoglobuline IgG sieriche e dei loro sottotipi sono ampiamente disponibili, compresa la quantificazione e il tipo di cellule-T, ma queste misurazioni non sono specifiche per i problemi nell’autismo. Sono inoltre disponibili pannelli di citochine, ma i ricercatori utilizzano una varietà di tecniche di lavorazione e di diluizione che variano da laboratorio a laboratorio, pertanto, non sono ancora stati clinicamente stabiliti né la standardizzazione delle misurazioni, né le procedure secondo cui eseguire i test. Studi sulla regressione autistica attraverso l'uso della puntura lombare e attraverso le analisi di anticorpi e citochine nel CSF, non sono attualmente pratiche ampiamente eseguite, tranne che nel campo della ricerca o su base individuale da parte di diversi clinici in tutto il mondo. Tutti questi fattori insieme a limitati dati di base controllati sull'autismo, fino ad oggi hanno limitato la ricerca a livello immunitario e ovviamente le opzioni di trattamento descritte in questa sezione. Pertanto, abbiamo esaminato i pochi studi e i resoconti clinici di casi per considerare i trattamenti che sono stati utilizzati e quali potenziali trattamenti possono esistere per il futuro.

Il miglioramento osservato nella malattia autoimmune associata all’autismo: Alcuni casi di autismo sono stati descritti in associazione con malattia linfoproliferativa, sindrome nefrotica, e colite. Il trattamento con diversi agenti, in particolare i corticosteroidi, sono stati descritti come in grado di contribuire alla risoluzione di caratteristiche tipiche dell’autismo, in casi trattati per patologie mediche,come descritto in precedenza. In particolare, un paziente autistico con malattia linfoproliferativa trattato con prednisone ha mostrato miglioramenti nel linguaggio e nel deficit sociale, attraverso il trattamento della malattia ematologica.(65) Disturbi intestinali di vario genere sono stati descritti come comune condizione di comorbidità nei pazienti autistici. Il trattamento con prednisone e metronidazolo ha avuto successo in un caso di colite infiammatoria, risolvendo deficit sociali di lunga data in un paziente con autismo ad alto funzionamento.(66) Inoltre, in una serie di pazienti con autismo con tratti di autismo regressivo e diarrea cronica, il trattamento con la vancomicina che può inibire alcune effetti infiammatori del glutammato o dei batteri anaerobici, è riuscito ad avere un miglioramento a breve termine. (67) Questo tipo di casi rafforzano la teoria che i sintomi dell’autismo possono essere parzialmente reversibili. Tuttavia,non sono stati segnalati in questi casi gli esiti al ungo termine. Pazienti pediatrici affetti da malattie autoimmuni, come la Malattia di Crohn, asma, sindrome nefrotica, e artrite reumatoide, sono già stati sottoposti a protocolli con terapie di immuno-modulazione. Poichè ci sono dei precedenti per il trattamento pediatrico delle malattie autoimmuni e neurologiche che colpiscono bambini non-autistici, i modelli secondo cui i pazienti pediatrici sono in grado di tollerare protocolli diversi con l'uso di agenti immunosoppressivi, come steroidi o altri farmaci anti-infiammatori, già esistono. Questi modelli possono aiutare nella progettazione di protocolli e in standard di monitoraggio sicuro per eventuali futuri trials di trattamenti immuno-mirati in pazienti con disturbi dello spettro autistico.

La terapia con immunoglobuline: Come accennato in precedenza in questo articolo, nei disordini dello spettro autistico si riscontrano carenza di immunoglobuline e aumento di disfunzioni immunitarie; sono state eseguite diverse prove da differenti ricercatori. (28,29,32,31,68) I dati emersi sono stati limitati ad osservazioni soggettive e a qualche parametro obiettivo. Il meccanismo d'azione della terapia con immunoglobuline per via endovenosa si crede agisca bloccando la produzione endogena di auto-anticorpi, sopprimendo la stimolazione delle cellule T e delle cellule B che producono quantità anormali di anticorpi. Gli effetti esatti nei bambini con autismo non sono stati chiaramente misurati, ma spesso quelli che sono stati sottoposti a terapia erano soggetti con livelli bassi sia di IgG e IgM,sia totali o con IgA basse. Inizialmente riportato da Plioplys (32) nel 1999, una serie di 10 bambini sono stati tenuti in osservazione dopo aver ricevuto 400 mg / kg per via endovenosa di immunoglobuline (IVIG) e 1 dei 10 bambini è drammaticamente migliorato nelle sue manifestazioni autistiche. Risultati simili sono stati descritti nel 2000 da Gupta(31) e da Gupta et al (28); in uno studio prospettico aperto, in cui sono state date ripetute dosi di IVIG e il miglioramento si è verificato nel 10-20% dei pazienti che sono stati trattati. Altri autori hanno registrato anch’essi una risposta positiva alle IVIG nell'autismo, ma nessuno ha potuto parlare esplicitamente di cura o ha potuto registrare una totale guarigione dai sintomi dell’autismo (68) Ad oggi, gli studi sul trattamento dell’epilessia con IVIG, sono stati confinati a sindromi di epilessia intrattabile. Tuttavia, in determinate condizioni come nella sindrome Landau-Kleffner (LKS) o in caso di presenza di costanti picchi anomali nella sindrome del sonno, IVIG a 400 mg / kg si sono rivelate efficaci e in rari casi ha portato a risolvere le anomalie dell’EEG oltre ad altri miglioramenti clinici.( 69, 70) Bisogna essere cauti quando si confrontano i tracciati EEG nella sindrome LKS , o nell'autismo, anche se ci può essere regressione linguistica in entrambi, la maggior parte degli esperti concorda che che i disturbi dello spettro autistico, e questo tipo di condizioni caratterizzate da epilessia non sono la stessa cosa.

Corticosteroidi: Pazienti autistici sono stati trattati con steroidi come l’ormone adrenocorticotropo (ACTH) o il prednisone in passato. Il perchè di questi trattamenti si basava in parte sui tracciati EEG registrati nella sindrome LKS o nell’epilessia, e sull'osservazione della risposta di miglioramento dell’EEG nei bambini con queste condizioni. Inoltre, poiché i bambini autistici possono avere anomalie del EEG con picchi di onde che assomigliano per posizione e altre somiglianze con l'EEG della sindrome LKS, si è dedotto logicamente che in ambedue i casi ci devono essere zone anatomiche nel cervello che possono rispondere positivamente agli steroidi(.71) L'esperienza di casi di anomalie dell’EEG in concomitanza con regressione autistica che rispondono agli steroidi sono stati descritti in vari resoconti .(62,71-74) Il trattamento di solito prevedeva dosi giornaliere di prednisone 2 mg /kg / al giorno da 3 a 6 mesi. Limitazioni alla terapia sono stati di solito determinati dagli effetti collaterali “Cushingoid”. Come in altre malattie croniche che richiedono gli steroidi, la somministrazione è stata provata con steroidi in forma di prednisone o prednisolone da 5 a 10 mg / kg due volte alla settimana. Successi a lungo termine senza dipendenza o minimi effetti Cushingoid sono stati registrati in diverse centinaia di pazienti trattati in questo modo(dati Chez, inedito, comunicazione personale). La maggior parte degli studi che hanno valutato l'efficacia del trattamento con steroidi comprendevano limitate misurazioni oggettive. Tuttavia, si è visto che le anomalie EEG si sono normalizzate con il trattamento con steroidi nel 67% di un gruppo di pazienti di grandi dimensioni (360 pazienti; Chez, inedita, comunicazione personale). In una serie di 36 bambini studiati con l’encefalografia magnetica, la localizzazione di picchi abnormi nell’EEG sono stati messi in correlazione con una risposta positiva al trattamento con steroidi. In tutto, 17 dei 32 pazienti hanno risposto al prednisone dopo 2-4 mesi di trattamento (53%). I miglioramenti sono stati registrati sull’EEG e nelle competenze linguistiche dei pazienti. Altri trattamenti steroidei in pazienti dello spettro autistico regrediti con diagnosi di variante LKS hanno migliorato il linguaggio con l’utilizzo di steroidi.(73, 76,77) In un singolo caso documentato si sono avuti miglioramenti nel linguaggio e nella socialità dopo utilizzo quotidiano di steroidi ad alto dosaggio in un caso di autismo regressivo con tracciato EEG normale, basato su una abnorme risposta corticale ai potenziali evocati uditivi con modulazioni di frequenza, in un lavoro di Stefanatos et al.(78) Questo paziente ha avuto una risposta forte allo steroide prednisone. Non c'è stato alcun follow-up o utilizzo simile di questa tecnica con risposta allo steroide documentata, e sebbene a lungo termine ci sia stato miglioramento del linguaggio e delle abilità sociali, la diagnosi di autismo è rimasta. In un'altra serie di casi singoli nel Regno Unito, alcuni pazienti più grandi a cui sono state somministrate iniezioni di ACTH hanno mostrato una migliore capacità di risposta sociale. (79) In sintesi, tra gli studi in corso sulle terapie a livello immunitario, i dati sugli effetti degli steroidi sull’autismo sono probabilmente i più numerosi. Chiari miglioramenti clinici si sono registrati nei diversi gruppi sottoposti a tale terapia. Inoltre, tutti i trials hanno avuto risultati simili anche sugli effetti collaterali dell'uso di steroidi. Come nel trattamento IVIG, non c’è stato nessun caso di guarigione completa dall’autismo. Nella maggior parte dei casi, gli effetti degli steroidi non hanno alterato in modo permanente la diagnosi di autismo in questi pazienti. Le preoccupazioni a livello clinico sia sulla dipendenza che sugli effetti collaterali degli steroidi, come il conosciuto effetto Cushingoid, o gli effetti a lungo termine ben noti hanno limitato gli studi randomizzati e controllati sull’utilizzo dei farmaci steroidei nell'autismo. Questo è un peccato, in quanto ci può essere un potenziale di miglioramenti significativi con il trattamento con steroidi sia per quanto riguarda le citochine sia per le disregolazioni croniche immunitarie nell'autismo. Si auspicano futuri studi in tal senso.

Il trattamento di anomalie delle citochine: Solo uno studio dei livelli di citochine nel liquido cerebrospinale e nel siero in pazienti autistici è stato completato a tutt’oggi. (53) Uno studio più recente, su sei ragazzi con regressione autistica e livelli elevati di citochine nel siero e nel CSF sono stati trattati con 2,5 mg di lenalidomide al giorno per 12 settimane. (80) Lenalidomide (Revlimid, Celgene Corporation, Summit, NJ) è un derivato del talidomide introdotto come protezione in anti-ossidanti insieme con la L-carnosina, e questo composto è stato già precedentemente discusso nella sezione sugli eventuali effetti di modulazione delle citochine.

Cellule staminali: La potenzialità della terapia con cellule staminali può essere la più interessante per quanto riguarda la capacità modulante, come discusso nelle precedenti sezioni. Questo tipo di trattamento può consentire una specifica programmazione immunitaria delle cellule staminali, che possono favorire la correzione del CNS interrotto o dell’ immunità innata o sistemica. Attualmente, non esistono studi sull’ autismo in tal senso. Le cellule staminali dovrebbero essere studiate come potenziale terapia per l'autismo intesa a promuovere il sistema immunitario.


CONCLUSIONI

La disregolazione immunitaria nei disturbi dello spettro autistico può interessare una gran parte di soggetti con questa diagnosi, soprattutto coloro che hanno un autismo di tipo regressivo. Questa disregolazione può influenzare altri fattori, quali il rischio di un EEG anomalo. Possibili fattori genetici o ambientali possono influenzare una innata immunità del CNS. Le ultime ipotesi sembrano suggerire l’azione di possibili fattori in utero, fattori che agiscono per via transplacentare attraverso auto-anticorpi o attraverso la disregolazione delle citochine, portando a cambiamenti dello sviluppo neurologico che potrebbero non rendersi evidenti fino a ben oltre i primi 9 - 12 mesi di vita. Tutto questo può essere parzialmente o completamente modulato da possibili terapie immunomodulanti. Farmaci mirati potrebbero offrire una speranza futura per l’autismo perché andrebbero ad agire su questa disregolazione immunitaria. Questo presuppone test standardizzati per i marcatori dei fattori di rischio per la madre o per il bambino, che potrebbero essere disponibili nel futuro. Sono state discusse le attuali terapie immunitarie e farmaci esistenti. Alcuni farmaci, come l'acido valproico e la memantina, hanno già dimostrato di migliorare alcuni aspetti dell’autismo. L’esperienza con corticosteroidi ha mostrato promettenti miglioramenti transitori, ma a volte stabili, ma è chiaro che sono necessari farmaci più specifici con meno rischi di effetti collaterali. Risultati meno impressionanti avuti con l’utilizzo delle immunoglobuline hanno inoltre dimostrato che tale tipo di terapia immunomodulante può aiutare alcuni pazienti con autismo ad acquisire linguaggio o a migliorare il comportamento; tuttavia, questo trattamento è molto più costoso di quello con steroidi con un effetto meno importante. I livelli di citochine possono essere di importanza fondamentale nel cervello in via di sviluppo, così come nell’annullare o invertire alcuni o tutti i sintomi della regressione autistica. Attualmente, studi più standardizzati e conoscenze sono necessarie per determinare se una disregolazione delle citochine è la causa, o è solo un sistema disfunzionale tra gli altri in alcune forme di autismo. Terapie future potenzialmente possono includere un certo tipo di modulatori delle citochine, e interventi prenatali in utero per correggere il sovraccarico immunitario sul feto. La ricerca di questi meccanismi sarà necessaria prima che tali terapie possano essere completamente sviluppate. Attualmente non ci sono raccomandazioni standardizzate su quali terapie siano in grado di aiutare la maggior parte dei pazienti. Le limitazioni ad oggi comprendono la mancanza di consenso su questo tipo di meccanismo, trial controllati limitati, e soprattutto la natura osservativa delle prove negli studi su pazienti autistici. Ulteriori studi sia su modelli animali modelli, sia su pazienti umani sono disperatamente necessari. Per ora, i benefici del trattamento individualizzato dei problemi immunitari deve essere determinato caso per per caso, e tali benefici devono essere utilizzati per intervenire quando il medico curante ritiene che sia opportuno dal punto di vista medico.

 
 

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