di Jon Pangborn, PhD

 

DAN! Conference di Portland, Oregon *** 3-5 Ottobre 2003

 

Fino al 1980, l'incidenza dell'autismo era da 3 a 5 persone su 10.000, con variazioni dipendenti da criteri diagnostici, autori della ricerca e posizione geografica. Almeno due terzi delle persone con autismo avevano problemi evidenti fin dalla nascita. Meno di un terzo mostrava regressione nella socialità, nel linguaggio e nel comportamento tra uno e due anni. Nel periodo 1980-85, l' incidenza dell'autismo è raddoppiata. Nell' 85, la prevalenza dell'autismo regressivo è diventata uguale a quella evidente dalla nascita, suggerendo che ci fosse una condizione che veniva acquisita, oltre agli errori congeniti o alle condizioni puramente genetiche. Dal 1999, entrambi i tipi erano aumentati, ma il tipo regressivo era arrivato ad essere almeno il 75% dell' incidenza totale, che nel frattempo era cresciuta di 10 volte, fino a raggiungere le 30-35 persone su 10.0000, con qualche rapporto locale addirittura doppio di questa cifra. Una prima conclusione che si può fare è che l'autismo regressivo sia dovuto a una esposizione a "stressors" (fattori di stress) che aggravano la predisposizione metabolica, e che ora è il tipo di autismo predominante. Nelle ultime 3 decadi sono stati descritti almeno dieci disturbi genetici/metabolici che possono rappresentare l'autismo. Le informazioni a riguardo si possono trovare nel documento consensuale scritto nell'Ottobre del 2002. Presentiamo queste 10 condizioni, in modo che il lettore possa afferrare il concetto di come queste condizioni metaboliche, molto differenti, siano tutte collegate a disturbi nel metabolismo delle purine o pirimidine (nucleosidi/nucleotidi):

 

1. Superattività Sinterase Phosphoribosylpyrophosphate (PRPP): molto rara, è un difetto del cromosoma Xq, aggravato da un anomalo metabolismo della prolina. Il PRPP è il modello sul quale si assemblano i nucleotidi di purine e pirimidine, e l'eccessiva attività della sintase sbilancia così i nucleosidi/nucleotidi.
2. Deficit di Adenylosuccinate liase: è un difetto del cromosoma 22q 13.1 che danneggia la formazione delle purine prima della formazione dell' inosine monophosphate e dopo la formazione dell' adenilosuccinate. C'è un'elevazione di succinilpurine, squilibri di adenosina, AMP, ADP, ATP e diventa probabile uno squilibrio immunologico.
3. Istidinemia: è un difetto cromosomico al 12q22-23 che causa un deficit di acido formiminoglutammico (FIGlu) e di seguito, una carenza di folati, necessari per la sintesi delle purine. L'incidenza è di circa 1 su 10.000 e le persone colpite possono avere scarsa memoria uditiva e scarsa risposta agli input verbali.
4. Sindrome di Lesch-Nyhan: è un difetto sul cromosoma Xq26-27 con attività mutante dell' hypoxanthine-guanine-phosphoribosyltransferase. L'incidenza è di 1 su 10.000 tra i nati di sesso maschile; le purine sono perse perchè eliminate dal corpo sotto forma di urato e la formazione di citidine trifosfate (CTP) è deficitaria in alcune cellule. Le persone colpite sono generalmente autolesioniste.
5. Sindrome dell'X fragile: colpisce il cromosoma Xq27-28. In origine, il problema era considerato essere una deficienza di 5,10-methyilene THF (MTHFR), che è richiesto nel metabolismo delle pirimidine per la formazione di thimidine dalla uridine. L' X-Fragile è uma importante causa genetica di ritardo mentale nei masch; qualcuno diventa autistico.
6. Sindrome del cromosoma Xq28: si trova nelle femmine (i maschi non sopravvivono), con 21 possibili mutazioni genetiche diverse. L'incidenza è di circa 1 su 12.000 femmine. Si trova un disturbo del legame genetico della citosina mutilata e della guanina, e c'è una regressione progressiva che occorre a iniziare dai 6 ai 18 mesi.
7. Deficit di Dihidropirimidine dehydrogenase (DPD): è un errore del cromosoma 1p22, risulta in gracile che non forma abbastanza diidrouracile e nella timindiidrotimina. Nelle urine c'è una elevazione di gracile e timida. E' comune un DPD lieve eterozigote; non è comune insieme all'autismo.
8. Sclerosi tuberosa: è difetto del cromosoma 16p13.3, ha come risultato la formazione di una proteina chiamata "tuberina". La tuberina ha analogia con la proteina attivante GTPase, e può esaurire la guanosina come GTP, GDP, GMP attraverso la defosforilazione. L'incidenza è di 1 su 10.000, con un 26-60% caratterizzata da tratti autistici
9. Superattività di pirimidina 5'-nucleotidase (P5N): è legata a molti cromosomi (4q26 cytosolic, 17p11.2 mitochondrial). Causa una perdita accelerata di uridina monofosfato (CMP); l' urato è in genero basso. L'incidenza è sconosciuta.
10. Fenilchetonuria: si presenta con possibili effetti su 12q22-24 e su 4q15.1-16.1 (biopterin), che oggi è una condizione rara a causa dello screening neonatale e al trattamento precoce. Senza trattamento, circa il 40% delle persone con fenilchetonuria sarebbero diventate autistiche. Nella PKU troviamo una perdita di GPT per formare il biopterin.

 

In aggiunta a questi 10 disturbi genetici, un ritrovamento recente e convincente è che quando viene messa fuori uso l'attivazione indotta dalla citidina deaminase (la citidina non può convertire l'uridina), le cavie da laboratorio mostrano problemi di risposta immunitaria. Subito si crea un enorme sviluppo di flora intestinale anaerobica, e si sviluppa una iperplasia linfoide nodulare. Questo sembra riprodurre le osservazioni fatte dal dott. Andrew Wakefield e da altri ricercatori sul tratto gastrointestinale delle persone con autismo.
Inoltre, nel 1982, il dott. Gene Stubbs ha trovato una apparente debolezza nelle persone con autismo dell' adenosine deaminase eritrocitaria. Ora noi crediamo che il problema dell'adenosine deaminase venga dagli alleli descritti da Persico o da difetti con la proteina di legaggio, il CD26, conosciuto anche come dipetidilpeptidase IV (DPP4). Tutto ciò lascia concludere che il problema centrale e unificante alla base dell'autismo siano purine e pirimidine- nucleodisi/nucleotidi. Il loro ruolo nella percezione e nella risposta cellulare sono discussi nel "DAN! Consensus Report".14

 

Attualmente, meno del 20% delle persone con autismo rientrano in una delle 10 condizioni descritte prima. Il nostro problema nel descrivere le cause del nostro attuale autismo sta nel trovare le predisposizioni e i fattori di stress che risultano in un disturbo del metabolismo delle purine e/o pirimidine. Molti ritrovamenti clinici correnti puntano direttamente all'area del metabolismo umano dove si intersecano la metilazione, la transsolforazione e la sintesi delle purine. Questa area riguarda il metabolismo della metionina e dell'acido folico associato, la cobalamina e la chimica "di un atomo di carbonio". L'evidenza ci dice che, in media, il 40-50 % delle persone con autismo oggi hanno problemi in questa area del metabolismo. Di seguito diamo qualche esempio di questa evidenza nei dettagli:

 

1. Supplementi in dosi terapeutiche di vitamina B6 combinata con magnesio aiutano più del 45% delle persone con autismo (risultato di un sondaggio sui genitori di 5284 pazienti). La vitamina B6, come pyridoxal 5-phosphate, è richiesta tre volte nel ciclo da metionina a solfato e altre tre volte nel passaggio a taurina.

 


2. La melatonina aiuta il 58% delle persone con autismo; essa è formata dalla metilazione della serotonina (attraverso la S-adenosilmetionin, SAM), e questa metilazione attraverso la SAM sarebbe sotto-regolata se l'adenosina o l'adenosil-cisteina fossero elevate a livello cellulare.

 


3. Supplementi di dimetilglicina (DMG) aiutano più del 40% e la trimetilglicina (TMG) aiuta il 72% delle persone che sono state aiutate dalla DMG. La DMG fornisce un atomo di carbonio in più, che è necessario per la sintesi dei nucleotidi delle purine, e la DMG deriva dalla TMG quando la TMG metila l'omocisteina.

 


4. In base a centinaia di esami di laboratorio esaminati, nei pazienti con autismo sia la cisteina che il glutatione sono bassi (come anche la metallotioneina) e la solfatazione è malfunzionante. Così, la via metabolica della conversione dalla metionina alla cisteina è difettosa o almeno limitata in molti autistici.

 


5. L' Utilizazione della glutatione è al di sotto dei normali livelli, il che indica un deficit di detossificazione e uno squilibrio oxy-redox.

 

6. La metionina sintase, un enzima del metabolismo della metionina, (forma la metionina dall'omocisteina attraverso la metilcobalamina), è disattivata da anche minime quantità di mercurio (es: Thimerosal).

 


7. Iniezioni di alte dosi di metilcobalamina migliorano i tratti autistici in una percentuale che va dal 40 al 70% (a seconda delle caratteristiche monitorate e dell'osservazione dei medici). La metilcobalamina, per essere formata, necessita della glutatione (fatta dalla cisteina) e promuove la formazione di metionina direttamente dall' omocisteina.

 


8. Exorfine alimentari, come la beta-caseomorfina, sono elevate in molti autistici. L'enzima dipeptidilpeptidase IV (o DPP4) che digerisce questi peptidi è la stessa proteina del fattore di attivazione dei linfociti CD2627 che è naturalmente sottoespressa nei linfociti durante le allergie al latte. Inoltre, la CD26 è la proteina di legame dell'adenosina deaminase. 13 A livello cellulare, l' adenosina controlla virtualmente la sequenza che va dalla metionina alla cisteina.

 


9. L' uso di enzimi digestivi con DPP IV e la rimozione di cibo fonte di exorfine (glutine e caseina) aiuta un significante gruppo di persone con autismo (la dieta GF-CF aiuta il 63% n=933).

 

10. Nelle persone con autismo comunemente si ritrova uno sregolamento immunitario con risposta anticorpale a multilpi tessuti e recettori linfocitari (incluso il DPP IV/CD26),

 

Quale variante fenotipica potrebbe essere responsabile per un difetto o predisposizione a problemi nella formazione della cisterna dalla metionina con conseguenze insufficienza nella parte di un atomo di carbonio dell'assemblaggio delle purine, scarsa transmetilazione e scarsa capacità di solfatazione?
- Difetti nell'elaborazione enzimatica dell'adenosina. L' adenosina e il rapporto ATP/adenosina controllano il ciclo metionina-SAM-adenosilomocisteina-omocisteina-metionina.
- Difetti nella sequenza enzimatica della metionina: methionine synthase, methionine adenosyltransferase, betaine-homocysteine methyltransferase, etc.
- Restrizioni nella trasformazione metilica dell' acido folico- cobalamina: formazione di glutathionylcobalamin , 5,10-MeTHF reduction, glutamate-formiminotransferase (utilizza il FIGlu dall'istidina), formiminotransferase cyclodeaminase, etc.

 

Tra le cause scatenanti e le circostanze che iniziano o peggiorano l'autismo ci sono:
- Allergie al latte: diminuiscono l'espressione linfocitica del CD26 (DPP4), che può diminuire l'attività linfocitica della adenosina deaminase, aumentare l'adenosina e diminuire il metabolismo locale.
- Infezioni da streptococco con rilascio streptochinasi (SK) (rilascio rapido in seguito all'uso di antibiotici); lo SK si lega ai linfociti CD26. Gli antibiotici possono anche rovinare la glicosilazione del DPP4 a livello intestinale, permettendo la formazione di peptidi oppioidi esogeni.
- Esposizioni al mercurio (Thimerosal) che bloccano la metionina sintase GSH (glutatione) è deficiente e la detossificazione dal mercurio è danneggiata. La deficienza di cisteina significa deficiente tioneina e deficiente GSH; il mercurio può inattivare il DPP 4 nel tratto intestinale, permettendo la formazione di peptidi oppioidi esogeni.
- Glutine e caseina, con un DPP4 malfunzionante, causano la formazione di peptidi esogeni che attenuano o confondono la percezione.

 

PRIORITA' TERAPEUTICHE

 

1. Ridurre/eliminare i falsi neurotrasmettitori e i messaggeri ingannevoli che diminuiscono o confondono la percezione cellulare
- Ripulire e regolare la dieta
- Prova di eliminazione della caseina (caseomorfina)
- Prova di eliminazione del glutine ( gluteomorfina e gliadinomorfina)
- Usare enzimi digestivi con DPP4
- Usare supplementi di: zinco, calcio, magnesio, vitamina B6, "Super Nu-Thera", "D-Plex", melatonina (se il sonno è problematico), vitamina C, vitamina A.
2. Liberare bocca, gola e intestino dalla flora disbiotica che vi ha preso posto in seguito a maldigestione e sregolamento immunitario - ciò migliorerà la risposta cellulare.
- Trattare la disbiosi batterica
- Trattare la disbiosi micotica/candida
- Usare sostegni immunitari (colostro, transfer factor) e antivirali (curcuma per il morbillo) se è il caso.
- Prova con Secretina
- Continuare l'uso di enzimi digestivi e supplementi nutrizionali
3. Migliorare ulteriormente la risposta cellulare (neuroni, linfociti, cellule secretorie del tratto gastrointestinale) - supporto nutrizionale più avanzato.
- Prova di DMG, TMG, con/senza B12, acido folico
- Methylcobalamina
- Supplementazione di amminoacidi
- Aumentare lo zolfo dall'esterno (bagni di Epsom salt)
4. Liberarsi dagli inibitori tossici - provare la detossificazione, terapeuticamente se indicato
- Esami di laboratorio: su capelli, urine e feci - usarli per valutare il carico tossico e per monitorare i progressi nella detossificazione.
- Usare test su provocazione per mobilizzare le sostanze tossiche: DMSA, TTFD, (endovena) GSH, o altri a discrezione del medico.
- Stare attenti a reinfezioni intestinali da candida/funghi quando si usino agenti sulfurei orali (specialmente acido lipoico e DMSA)
- Provare supplementi orali di zolfo: glutatione, cisteina, NAC, "MT-Promoter" (con cystine)
- A questo punto si dovrebbe essere in grado di normalizzare il rapporto rame/zinco
5. Esaminare i residui disturbi/bisogni metabolici - escludere errori nel metabolismo di purine e pirimidine: guardare gli esami precedenti per le condizioni 1-10.Gli esami genomici per le varianti fenotipiche e le condizioni eterozigote possono rivelare mancanze metaboliche subacute.
6. Training sensoriale, educazione speciale e altri programmi sociali-comportamentali-educativi dovrebbero avere a questo punto molto più successo in molti casi.

 

Traduzione di fromitaly@emergenzautismo.org