Risposta del Dr Wakefield allo studio giapponese

13-03-2005

Honda e colleghi presentano un rapporto affascinante sull'incidenza cumulativa (numero di nuovi casi nel tempo) dei disturbi dello spettro autistico (ASD) nella circoscrizione di Kohoku, Yokohama, Giappone, nei bambini nati tra il 1988 e il 1996. Lo studio tenta di esaminare la relazione tra l'ASD e il vaccino MMR. Il caso Giappone è unico, in quanto l' MMR fu introdotto nel 1989 e ritirato nel 1993. Honda ed altri vedono in ciò l'opportunità ideale di analizzare se esista un'associazione causale tra l'esposizione al vaccino MMR e l'incidenza di ASD. Predicono che, qualora l'MMR causasse l'autismo, cessare l'MMR dovrebbe risultare in un successivo declino nell'incidenza. Ciò non è stato osservato. Di fatto, si è avuto nel tempo un impressionante aumento dell'incidenza di ASD in questa popolazione, con un marcato aumento a seguito della rimozione del MMR. Gli autori dichiarano che la loro scoperta 'implica che l'MMR non può aver causato una porzione sostanziale dei casi di autismo.

Nella conduzione di uno studio di questo tipo, è importante prendere in considerazione lo scenario nel quale furono formulate le precedenti ipotesi, relative alla possibile associazione tra vaccini contenenti il virus del morbillo -come l' MMR-, le malattie (infiammatorie) dell'intestino e i disordini dello sviluppo dell'infanzia, e in conformità del quale ogni dato importante andrebbe interpretato.
Nonostante ciò, gli autori dello studio Giapponese confidano nella completezza della rilevazione dei casi di ASD, nell'accuratezza e nella precisione del loro screening, e nella qualità dei servizi per la diagnostica dei disordini dello sviluppo. Dato questo livello di fiducia nei numeri relativi all'incidenza, i dati meritano un'ulteriore analisi alla luce dell' unicità dell'esperienza Giapponese nei vaccini in oggetto.

Background. Cenni essenziali

Nel 1998, uno di noi (Andrew J Wakefield) espresse una raccomandazione in merito al modo in cui i genitori potrebbero cercare di proteggere il loro bambino dalle infezioni in oggetto -morbillo, orecchioni e rosolia- attraverso la vaccinazione. Tale raccomandazione era basata su studi scientifici pubblicati, ed effettuati nei propri laboratori, unitamente ad una ampia analisi degli studi sulla sicurezza del vaccino per il morbillo, sia amministrato singolarmente che in combinazione con altri vaccini virali vivi. Queste raccomandazioni erano: sarebbe necessario prendere in considerazione (i) la somministrazione separata dei vaccini individuali M, M e R, (ii) consentire un intervallo di 1 anno tra le somministrazioni dei vaccini.

Le basi per tali raccomandazioni avevano origine nelle seguenti osservazioni:

Primo, che gli studi sulla sicurezza del vaccino MMR erano inadeguati, conclusione che fu successivamente appoggiata da uno studio scientifico indipendente. (1)
Secondo, che le prime sperimentazioni cliniche dell'MMR fornivano una chiara prova dell' 'interferenza' tra i virus nel vaccino combinato, un'influenza indirettamente trasmessa attraverso un'alterata risposta immunitaria ai vaccini, quando questi erano somministrati insieme (2). Per quanto riguarda la sicurezza, le conseguenze di questa 'interferenza' sono completamente ignote, dal momento che su di esse non si è indagato come si sarebbe dovuto.
Terzo, che i bambini che avevano avuto il morbillo (o avevano ricevuto il vaccino singolo contro il morbillo) e gli orecchioni nello stesso anno presentavano un maggiore rischio di sviluppare in seguito una malattia infiammatoria dell'intestino (IBD). Quest'ultima scoperta è compatibile con un fenomeno di 'interferenza' naturale che potenzialmente aumenta il rischio di una infezione di morbillo nel lungo termine e di una malattia posticipata. E' assai possibile che questo effetto venga riscontrato in un intervallo di 1 anno o più dall'esposizione ai due diversi virus. Il virus del morbillo, e il vaccino contro il morbillo, possono sopprimere il sistema immunitario per un periodo prolungato in seguito all'esposizione. (4). Questo effetto viene illustrato con l'esempio dell'eccessiva mortalità e immuno-soppressione associate a potenti vaccini contro il morbillo, riscontrate nei Paesi in via di sviluppo, che portò all'abbandono di tali vaccini. (analizzato nel 3).
Avendo stabilito lo scenario iniziale, ora possiamo esaminare i relativi avvenimenti in Giappone.

Programma delle vaccinazioni in Giappone e sue modifiche.

Il vaccino monovalente contro il morbillo fu introdotto in Giappone nel 1978, con la raccomandazione che venisse somministrato all'età di 12-72 mesi. Il vaccino contro la rosolia fu introdotto nel 1977 e venne raccomandato per le studentesse delle junior high school (tra gli 11 e i 14 anni). Nel mese di Aprile 1989, fu lanciato un programma di vaccinazione per l'MMR per i bambini tra i 12 e i 72 mesi, alla maggior parte dei quali il vaccino fu somministrato a 18 mesi. Prima dell'introduzione dell'MMR, il vaccino contro gli orecchioni non era stato utilizzato in Giappone.

Occorre rilevare che in Giappone erano utilizzate diverse marche di vaccino MMR, alcune delle quali contenevano il ceppo del virus degli orecchioni detto Urabe AM9. A causa della crescente preoccupazione tra la gente e nell'ambiente medico per i casi di meningite riportati in seguito all'MMR, la fiducia nel vaccino diminuì negli anni seguenti. Successivi studi confermarono l'esistenza di un nesso causale tra il vaccino contro gli orecchioni Urabe AM9 e la meningite. Ciò risultò nell'abbandono del programma MMR nel mese di Aprile, 1993, e nessun bambino tra quelli esaminati nello studio in oggetto ricevette l'MMR dal 1992 in poi.
Il vaccino contro gli orecchioni Urabe AM9 fu abbandonato e sostituito con un ceppo che non causava meningite. Singoli vaccini contro morbillo, orecchioni e rosolia sostituirono nel 1993 il vaccino combinato, in una nuova tabella di vaccinazioni che venne formalizzata l'anno seguente. La raccomandazione per i bambini Giapponesi era: somministrazione di vaccini monovalenti contro morbillo, orecchioni e rosolia, da somministrare con un intervallo non inferiore alle quattro settimane.

E' molto interessante (osservare) la curva di incidenza cumulative di ASD in questa popolazione nell'arco del cambiamento della politica di vaccinazioni. (Figura 1)

Lo studio Giapponese non ci dice nulla riguardo all'incidenza di ASD prima del 1988; i dati sulla prevalenza sono usati come stima del limite superiore (Figura1). In seguito all'introduzione dell' MMR, ci fu un incremento nell'incidenza annuale di ASD a 85,9 per i bambini nati nel 1990. Successivamente, l'incidenza scese a 55.8 per i bambini nati nel 1991.
L'incidenza salì poi drasticamente fino 161 (121,8-200,8) nel 1994. In questo arco di tempo, aumentò il consenso sul vaccino singolo, essendosi ricostituita la fiducia dell'opinione pubblica e dell'ambiente medico in seguito alla rimozione del ceppo Urabe. Gli autori notano che a partire dal 1994 la circoscrizione di Kohoku fu divisa in nuovi distretti, ma ritengono che ciò non abbia alcun effetto sull'interpretazione dei dati. Tuttavia, è interessante notare che gli intervalli di confidenza nella stima per punti dell'incidenza di ASD aumentano parallelamente a questo cambiamento demografico. Da ciò risulta pure che, dopo questa data, la precisione della stima per punti sembra essere stata compromessa. Di conseguenza, l'incidenza di ASD dopo il 1994 non è tanto accurata quanto quella degli anni precedenti.

La forma multi-fasica della curva di incidenza è sorprendentemente diversa da quella vista in Gran Bretagna (5) (Figura 2) e negli USA (6)(Figura 3), dove la distribuzione è principalmente mono-fasica (sarebbe a dire una crescita continua). La forma del grafico Giapponese sarebbe coerente con la presenza di altro/i fattore/i che influenzi/no l'evoluzione di una malattia indotta da fattori ambientali ove, generalmente, l'esposizione alla causa aumentava nel tempo.

Alla luce della natura biologica delle interazioni virali ("interferenza"), e del protrarsi degli effetti dell'esposizione al morbillo (sia come infezione naturale, sia come vaccinazione) sul sistema immunitario, è evidente che sebbene sia stata cessata la vaccinazione MMR di questa popolazione infantile a partire dal 1993, in realtà i bambini vaccinati secondo la tabella raccomandata hanno continuato a ricevere M-M-R all'età di 1 anno. In altre parole, la somministrazione di vaccini separati a distanza ravvicinata nel tempo equivale, in termini biologici, ad una sovrapposizione dell'esposizione. Tale distanza ravvicinata nell'esposizione è chiaramente atipica, e molto raramente osservabile in presenza di infezioni naturali da virus di morbillo, orecchioni e rosolia. I dati Giapponesi, quindi, non sono in contrasto con l'interpretazione originaria e le successive raccomandazioni di cui sopra. Essi sono interamente compatibili con quanto si conosce riguardo al comportamento di questi virus. Gli autori dello studio Giapponese fanno l'errore di esaminare l'MMR come l'unico momento di esposizione degno di interesse, senza prestare alcuna attenzione alle argomentazioni proposte o ai dati sui quali tali argomentazioni erano fondate.

Alla luce di queste osservazioni, si potrebbe interpretare questi dati come indicanti una enorme influenza del modello di esposizione a questi vaccini sull'incidenza di ASD in questa parte della popolazione Giapponese. Inoltre, essi suggeriscono un possibile effetto re-challenge (NdT, ove il problema ritorna una volta reintrodotto il vaccino) dell'esposizione ravvicinata nel tempo a questi vaccini sull'incidenza ASD a livello della popolazione, per mezzo del quale l'esposizione (MMR) è stata introdotta, rimossa (volontariamente, attraverso la sfiducia dell'opinione pubblica), e poi re-introdotta (come M, M e R, ravvicinate). Tuttavia, l'interpretazione delle autorità del Servizio Sanitario che questo studio costituisca "l'ultima parola sull'argomento" e che questi dati provino che l'MMR è sicuro, è ingannevole e presuppone una prospettiva molto limitata sulla questione e la mancata comprensione dei timori precedentemente esposti, che hanno guidato la ricerca di coloro che si sono adoperati ad esaminare la sicurezza del vaccino contro il morbillo. L'ardore nel (cercare di) riabilitare il vaccino MMR non è una giustificazione per la rappresentazione erronea delle (già pubblicate) basi sulle quali si fondano i timori sulla sicurezza.

Autismo regressivo: vizi metodologici

Vale altresì la pena commentare uno dei maggiori vizi metodologici dello studio. La descrizione originale di Wakefield ed altri, e i successivi studi, indicano che ogni potenziale relazione causale tra MMR e ASD si riferisca ad una forma regressiva di autismo, nella quale lo sviluppo del bambino prima dell'esposizione era normale.

Nello studio di Honda ed altri, i bambini erano sottoposti ad una visita con valutazione dello sviluppo a 3 mesi e a 18 mesi, mentre la vaccinazione MMR era raccomandata a 12 mesi. Gli autori definiscono una regressione come una dimostrabile perdità di abilità dopo i 18 mesi di età. Di conseguenza, i bambini che hanno avuto uno sviluppo normale nel primo anno di vita, che poi ricevono il vaccino MMR a 12 mesi, e che poi regrediscono nel corso dei successivi 6 mesi, verranno erroneamente classificati come casi non-regressivi, quando in effetti si potrebbe trattare del caso opposto. Tale erronea classificazione dell'autismo nei bambini rende priva di significato la sub-analisi degli autori, che confronta regressione e non-regressione. Ciò è convalidato dal fatto che la forma delle rispettive curve di incidenza nei sotto-gruppi regressione e non-regressione è simile. Ragion per cui, i dati sulla regressione non meritano ulteriore considerazione.

La conclusione degli autori, secondo i quali le loro "scoperte indicano che la semplice cessazione dei programmi di vaccinazione MMR non porterà ad una riduzione dell'incidenza di ASD", è evidente e non abbisogna di prove. Tuttavia, la raccomandazione originale non sosteneva nulla di così ingenuo. La raccomandazione sosteneva che i vaccini dovrebbero essere somministrati separatamente e con un intervallo di 1 anno tra le somministrazioni, il che indicava l'esistenza di gravi effetti collaterali dati dall'esposizione ravvicinata nel tempo a due o più di questi vaccini. I dati Giapponesi non offrono motivo di cambiare queste raccomandazioni.

1. Jefferson et al Vaccine 2003;21:3954-3960
2. Buynak EB et al JAMA 1969;207:2259-2262.Minekawa Y, et al.. Biken Journal 1974;17:161-167
3. Montgomery SM et al. Gastroenterology 1999; 116: 796-803
4. Wakefield AJ & Montgomery SM. Adverse Drug Reactions and Toxicological Reviews 2000;19:265-283
5. Jick H et al Epidemiology 2003;14:630-631
6. Barbaresi WJ Archives of Ped Adolescent Med 2005;159:37-44