ScienceDaily  - 1 aprile 2009

Gli scienziati del Albert Einstein College of Medicine della Yeshiva University, hanno proposto una nuova quanto radicale teoria sull'autismo, che spiegherebbe come il cervello delle persone autistiche sia strutturalmente normale ma disregolato, intendendo con questo che i sintomi del disordine potrebbero essere reversibili.

Il principio base della teoria, pubblicata nel numero di marzo di Brain Research Reviews, è che l'autismo è un disordine dello sviluppo causato da una regolazione compromessa del locus coeruleus, un gruppo di neuroni alla base del cervello che processa i segnali sensoriali provenienti da tutte le aree del corpo.

La nuova teoria si basa su decenni di osservazioni aneddotiche, secondo le quali alcuni bambini autistici sembrerebbero migliorare quando febbricitanti, per poi regredire quando la febbre scompare. Uno studio del 2007 di Pediatrics, pose uno sguardo più rigoroso sul legame febbre-autismo, osservando le reazioni di bambini autistici prima e dopo la febbre e confrontano i loro comportamenti con bambini autistici che non avevano avuto nessuna modificazione nella temperatura corporea. Questo studio documentava come il comportamento dei bambini autistici si modificava nel perido in questione.

"La nota positiva, è che stiamo parlando di una regione del cervello che non è irrimediabilmente compromessa. Questo ci dà speranza che, con nuove terapie, potremmo essere in grado di aiutare le persone autistiche" afferma il co-autore della teoria, Mark F. Mehler, M.D., responsabile di neurologia e direttore del Institute for Brain Disorders and Neural Regeneration all' Einstein.

L'autismo è una complessa disabilità dello sviluppo che colpisce l'abilità personale nella comunicazione e nell'interazione con gli altri e di norma, appare nei primi tre anni di vita. L'autismo è chiamato "disordine dello spettro" in quanto colpisce le persone in modo differente e a diversi livelli. Le stime parlano di 1 bambino colpito ogni 150 negli USA.

I ricercatori dell'Einstein sostengono che le prove scientifiche dimostrano un coinvolgimento del sistema locus coeruleus–noradrenergico (LC-NA). "Il sitema LC-NA è l'unico sistema del cervello ad essere implicato sia nella produzione di febbre, sia nel controllo del comportamento" -afferma il co-autore Dominick P. Purpura, M.D., rettore emerito e distinguished professor (professore di rilevanza riconosciuta) di neuroscienza all'Einstein.

Il locus coeruleus ha collegamenti diffusi nella regione del cervello che processa le informazioni sensoriali. Esso secerne la maggior parte della noradrenalina del cervello, un neurotrasmettitore che gioca un ruolo chiave nei meccanismi di gestione dell'attivazione (arousal). E' altresì implicata in molti comportamenti complessi, come la focalizzazione dell'attenzione (la capacità di concentrare l'attenzione su particolari ambientali, rilevanti nel lavoro manuale o per spostare l'attenzione da un compito ad un altro). Una scarsa focalizzazione dell'attenzione è una caratteristica che definisce l'autismo.

"Ciò che è unico nel locus coeruleus, è che esso attiva quasi tutti i centri del cervello di livello più avanzato che sono parte delle azioni cognitive complesse" dice il  Dr. Mehler.

I Dr. Purpura e Mehler ipotizzano che nell'autismo il sistema LC-NA sia disregolato attraverso l'azione reciproca di cause ambientali, genetiche ed epigenetche (sostanze chimiche interne ed esterne al genoma che regola le espressioni dei geni). Essi credono che lo stress giochi un ruolo centrale nella disregolazione del sistema LC-NA, specialmente nell'ultima fase dello sviluppo prenatale, quando il cervello del feto è particolarmente vulnerabile.

Come prova, i ricercatori sottolineano uno studio del 2008, pubblicato sul Journal of Autism and Developmental Disorders, che riscontra una più elevata incidenza di autismo in bambini di madri esposte ad uragani e tempeste tropicali durante la gestazione. L'esposizione materna a grosse tempeste a metà gestazione, risulta significativo nell'elevata diffusione dell'autismo.

I dottori Purpura and Mehler pensano che, nei bambini autistici, la febbre stimoli il sistema LC-NA, ripristinando temporaneamente la sua normale funzione di regolazione. "Questo non potrebbe accadere se l'autismo fosse causato da una lesione o da qualche anormalità strutturale del cervello" afferma il Dr. Purpura.

"Questo ci dà una speranza di essere in grado di fare qualcosa per le persone autistiche" aggiunge.

I ricercatori non sostengono una terapia della febbre (febbre indotta con metodi artificiali) che risulterebbe essere un rimedio eccessivo e forse anche dannoso; affermano, invece, che il futuro dell'autismo risiede forse in farmaci che colpiscano selettivamente un certo tipo di recettori noradrenergici cerebrali o, più probabilmente, in terapie epigenetiche che colpiscano i geni collegati al sistema LC-NA.

"Se il locus coeruleus è implicato nell'autismo, è forse perchè decine o centinaia, se non addirittura migliaia, di geni sono disregolati in modo sottile e complesso" dice il Dr. Mehler. "L'unico modo per invertire questo processo sono le terapie epigenetiche, che solo ora stiamo imparando a conoscere e che hanno la capacità di coordinare l'estremamente ampio sistema integrato dei geni".

"Il messaggio che lanciamo è sia di speranza che di prudenza" aggiunge il Dr. Mehler. "Non si può prendere una malattia psichiatrica complessa che è sfuggita alla nostra comprensione per 50 anni e dire di punto in bianco che abbiamo una terapia per annullarla, questo sarebbe folle. D'altro canto, ora abbiamo degli indizi neurobiologici, genetici ed epigenetici legati all'autismo. Per poter continuare, abbiamo bisogno di investire più denaro nella scienza di base, per guardare il genoma e l'epigenoma in modo più approfondito".


Riferimenti:

1. Mehler et al. Autism, fever, epigenetics and the locus coeruleus. Brain Research Reviews, 2009; 59 (2): 388 DOI: 10.1016/j.brainresrev.2008.11.001

Una carrellata di attività ed esercizi  di terapia occupazionale per sviluppare la funzione della mano e darle stabilità, per ottenere la bilateralità del corpo, sviluppare forza e resistenza, controllare la postura e molto altro ancora tratto dal sito della Carmel Clay School.


Gli argomenti trattati in questo documento sono i seguenti:

• Archi della Mano
• Coordinamento Bilaterale e Superamento della LInea Mediana
• Attività di lavoro pesanti
• Stabilità della spalla e controllo posturale
• Sviluppare lo spazio ragnatela

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Recentemente, le agenzie di stampa nazionali hanno riferito che il National Institutes of Mental Health (NIMH) ha deciso di cancellare la programmazione di uno studio di ricerca proposto che avrebbe valutato l’efficacia della chelazione nei bambini con autismo. La chelazione consiste nell’usare farmaci, come il dimercaptosuccinic acid (DMSA) per rimuovere dai tessuti del corpo metalli pesanti come piombo e mercurio. E’ ben documentato che piombo e mercurio hanno entrambi effetti neurotossici e immunotossici. Ci sono inoltre evidenze pubblicate che suggeriscono che i bambini con autismo hanno una capacità di detossificazione danneggiata e un carico di metalli pesanti maggiore rispetto ai bambini neurotipici  [1-5]. Alla luce di questo, la chelazione viene frequentemente usata come modalità di trattamento per bambini con autismo. Sebbene ci sono resoconti aneddotici che questi bambini siano migliorati con la terapia chelante, non ci sono studi pubblicati che ne controllino efficacia o sicurezza specificamente nell’autismo. Sotto la pressione delle organizzazioni dei genitori , il NIMH aveva acconsentito ad effettuare uno studio sulla terapia di chelazione nell’auitismo, ma recenbtemente ha cambiato questa decisione affermando  “I soldi saranno spesi meglio testando altre potenziali terapie per l’autismo e disordini correlatiâ€�. Come ragione di questo annullamento, hanno citato uno studio pubblicato nel 2007 [7] come causa di preoccupazione circa la sicurezza della chelazione nei bambini con autismo, benchè questa terapia sia approvata dalla FDA per i bambini  non-autistici con alti livelli di piombo nel sangue. [8]
Dal momento che questo studio di  Stangle et al. sembra essere il più importante fattore nella decisione del NIMH di non studiare la chelazione nell’autismo, è importante riesaminarlo. Lo scopo dichiarato di questo studio era duplice: 1) determinare se un trattamento con DMSA, che è stato dimostrato diminuire i livelli di piombo nel sangue e nel cervello di ratti esposti, avrebbe portato anche cambiamenti durevoli a livello cognitivo e affettivo causati da un “breveâ€� periodo di esposizione al piombo durante il primo sviluppo e 2) determinare se il DMSA produce danni durevoli cognitivi e/o affettivi quando somministrato in assenza di esposizione al piombo. Per questo scopo, un gruppo di 120 ratti venne diviso in tre gruppi di esposizione: nessuna esposizione al piombo, moderata esposizione e alta esposizione. In seguito ognuno di questi gruppi venne diviso in due sottogruppi di trattamento: un gruppo trattato con DMSA e un gruppo non trattato. I gruppi di esposizione furono poi nutriti con acqua contaminata dal piombo a diverse concentrazioni cominciando dal primo giorno di vita (Day 1). Per 17 giorni, l’acqua contaminata fu data alle madri e i ratti neonati furono esposti così al piombo attraverso il latte materno. Dal diciassettesimo al trentesimo giorno i neonati furono svezzati e gli fu data una soluzione inquinata col piombo direttamente. Al trentesimo giorno l’esposizione al piombo venne smessa e fu cominciato il DMSA dal giorno successivo nel gruppo di trattamento, somministrando una dose di 50 mg/kg/day due volte al giorno per due settimane o più. Al gruppo non trattato fu dato succo di mela. Il trattamento di chelazione terminò il cinquantaduesimo giorno e i test incominciarono il sessantaduesimo giorno e continuarono fino a 15 settimane di età. Ai ratti furono fatti test per svariate capacità che misuravano la comprensione, l’attenzione, i controlli inibitori e la regolazione dell’eccitazione in quanto sono queste aree danneggiate nei bambini esposti al piombo. Contrariamente a quanto affermato dal NIMH, i risultati documentano un importante miglioramento nella funzione cognitiva dopo la chelazione nei soggetti esposti al piombo. Sia il gruppo con esposizione moderata che quello con esposizione alta, hanno infatti mostrato dei miglioramenti, sebbene a diverso grado e in differenti aree di funzionamento. Prima della terapia, il gruppo con esposizione moderata mostrava dei considerevoli danni nell’abilità di apprendimento se paragonata con il gruppo di controllo. Con la chelazione, i danni sono scomparsi  e il gruppo è diventato indistinguibile dal controllo. Il gruppo ad alta esposizione aveva danni significativi nell’apprendimento, nell’attenzione e nella regolazione dell’eccitazione. Dopo il trattamento, i ratti di questo gruppo mostravano miglioramenti nell’attenzione e nella regolazione dell’eccitazione, ma non nell’apprendimento. I loro test cognitivi dopo il trattamento erano simili nei risultati a quelli del gruppo dei ratti esposti moderatamente e non trattati e, cosa interessante, la concentrazione di piombo nei loro tessuti cerebrali dopo il trattamento era circa la stessa di quella pre-trattamento del gruppo ad esposizione moderata. Gli autori congetturarono che una chelazione di più lunga durata avrebbe portato ad ulteriori miglioramenti cognitivi in questo gruppo ad alta esposizione in quanto i livelli cerebrali di piombo continuavano a diminuire. La scoperta preoccupante in questo studio era che il gruppo non esposto al piombo, ma a cui veniva somministrato DMSA mostrava danni cognitive durevoli somiglianti a quelli del gruppo ad alte esposizione prima del trattamento. Gli autori misero in guardia che il trattamento con DMSA poteva per questo essere dannoso in bambini che non avevano elevati livelli di piombo nei tessuti, alterando forse i livelli di metalli benefici nel corpo (come zinco o rame). Gli autori conclusero il rapporto del loro studio affermando: “E’ una rilevante preoccupazione che si sostenga in gran misura che questo tipo di terapia sia sicura ed efficace per trattare l’autismoâ€�.
Cosa ci insegna quindi questo studio riguardo la terapia di chelazione in soggetti esposti al piombo? E, la forte preoccupazione sul suo utilizzo come modalità di trattamento per i bambini artistici è giustificata?
Secondo la mia opinione, la più importante scoperta di questo studio è che il piombo induce significativi danni cognitivi a livelli relativamente bassi nel sangue dopo una esposizione precoce nel primo sviluppo, e che la terapia di chelazione ha dato notevoli miglioramenti, compresa una completa reversione dei danni nel gruppo esposto a livelli moderati.. Secondo gli autori, pochissimi studi hanno indagato sui risultati cognitivi studiando gli effetti di DMSA ed esposizione al piombo. Solo uno studio è stato fatto sui bambini e non ha mostrato alcun effetto avvertibile [9]. Stangle et al suggerirono ci fossero differenze nel programma e nella durata della terapia che considerasse la discrepanza tra il loro studio e lo studio sull’uomo. Se si potessero estrapolare le scoperte di questo studio sui ratti estendendole all’uomo, i risultati sarebbero molto eccitanti. Gli autori affermano, “le attuali scoperte quindi suggeriscono che se un potesse essere identificato per l’uomo un trattamento con una sostanza chelante (DMSA) che produce una sostanziale rimozione del piombo dal cervello , potrebbe derivarne un beneficio funzionale�.
E’ importante notare che, sebbene il periodo di esposizione dei ratti al piombo sia stato solo di tre settimane, questo è un periodo equivalente nell’uomo dal terzo trimestre di gravidanza fino alla prima adolescenza. Questo significa che il trattamento non è iniziato fino all’adolescenza e, nonostante questo, i miglioramenti sono stati notevoli. E’ anche importante sottolineare che né il gruppo a esposizione moderata, né quello ad esposizione alta hanno mostrato una evidenza esteriore di intossicazione da piombo, e che i sottili effetti cognitivi erano notabili solo con test comportamentali. Questi ratti quindi sarebbero rappresentativi  di tossicità asintomatica o subclinica da piombo nell’uomo.  Inoltre, similarmente a studi precedenti che includevano uno degli stessi autori, il livello nel sangue non era un predittore accurato dei livelli di piombo nei tessuti cerebrali [10-12]. Anche il gruppo ad alta esposizione aveva un livello nel sangue più basso del livello raccomandato per la chelazione secondo le attuali linee guida del CDC,  a dispetto di una concentrazione di piombo nel cervello molto alta e danni cognitivi in molte aree. Gli autori affermarono anche che i ratti normalmente richiedono un maggior livello di esposizione al piombo per mostrare effetti negativi a paragone dell’uomo, per cui teoricamente l’uomo dovrebbe avere più alti livelli di danno cognitivo anche a livello più basso di esposizione al piombo.
In cosa il protocollo usato in questo studio differisce dal protocollo del DMSA comunemente usato nell’autismo? Ai ratti fu dato il DMSA orale due volte al giorno per 21 giorni continuati (usando un regime prescritto comunemente per bambini non artistici con alti livelli di piombo nel sangue) [13]. Siccome i ratti  si sviluppano ad un ritmo molto più veloce rispetto all’uomo, si potrebbe ritenere che un trattamento di 21 giorni nei ratti rappresenti un trattamento giornaliero per molti anni nell’uomo. Ai ratti furono dati  50 mg/kg/day per la prima settimana e  25 mg/kg/day nelle successive due. La maggior parte dei medici che trattano bambini con autismo usano un protocollo con 3 giorni di somministrazione e 11 di non somministrazione ad una concentrazione di 30 mg/kg/day (divisa ogni 8 ore, se somministrato oralmente), con una durata che varia da diversi mesi ad un paio di anni, a seconda dei risultati dell’escrezione dei metalli. I livelli cumulativi, quindi, dell’esposizione a DMSA nei topo erano molti ordini di grandezza più alti di quelli in un normale protocollo usato nell’autismo. Quando si chelano i bambini, è imperativo che siano supplementari minerali e antiossidanti per prevenire una mancanza di minerali o stress ossidativi. Queste misure di supporto non sono state usate per i ratti di alcun gruppo di trattamento e questo è probabilmente il motivo del peggioramento del gruppo di ratti che non era stato esposto al piombo e a cui era stato somministrato DMSA. Questo studio sottolinea l’importanza di una appropriata selezione del paziente quando decidiamo se chelare o no. Siccome i livelli di metallo nel sangue non sono accurati predittori dei livelli nei tessuti, non si può usarli come misura screening (sebbene sia l’attuale pratica standard raccomandata dal CDC e dall’ AAP). Io uso un  marker surrogate dei livelli nei tessuti, come un test delle porfirine urinararie o un challenge test  con DMSA con raccolta delle urine pre- e post-farmaco. Se non c’è evidenza di elevate livelli tessutali di  metalli pesanti, concordo con la precauzione espresso in question studio e mi astengo dal chelare. Comunque, diversamente dalla situazione controllata del laboratorio nei ratti nello studio, l’esposizione a metalli pesanti nella popolazione umana è ubiquitaria e i bambini autistici in particolare sembrano essere a rischio di danno da sostanze tossiche ambientali [14-19]. E’ improbabile che se i pazienti sono adeguatamente supportati con minerali e antiossidanti, i risultati negativi dello studio possano ripetersi nella reale pratica clinica.
Riassumendo, Stangle et al. hanno mostrato che i sintomi cognitive in tossicità subclinica da piombo possono essere risolti con la terapia chelante con DMSA e che questo  è efficace nel rimuovere il piombo dal sangue e dal cervello nei ratti. Ha inoltre dimostrato che i livelli nel sangue non sono accurati predittori dei livelli nei tessuti (cervello) e non dovrebbero essere usati come strumento di screening e che la chelazione fatta senza il supporto contemporaneo di minerali e antiossidanti potrebbe essere pericolosa in situazioni in cui non ci sia stata previa esposizione ai metalli pesanti. Quello che invece non ha dimostrato è se la chelazione sia sicura ed efficace nei bambini con autismo con documentati alti livelli di metalli pesanti nei tessuti. Il suggerimento dato da questi autori che la chelazione sia pericolosa per questi bambini è prematuro e non supportato dal loro studio. Questo dimostra un ovvio pregiudizio da parte degli autori e una mancanza di conoscenza dei danni che i bambini con autismo  hanno nel sistema di detossificazione. E’ molto brutto che il NIMH  abbia deciso che, nonostante i generali resoconti aneddotici positivi e gli stufi che mostrano plausibilità biologica, la terapia di chelazione nell’autismo non sia degna di ulteriore studio. Forse è meglio, comunque, dal momento che lo studio che volevano fare, come lo studio sui ratti, non includeva il supporto di minerali e antiossidanti. E’ possibile che avrebbero quindi visto effetti negativi, dovuti alla mancanza di minerali, che avrebberoi ulteriormente impedito a questa terapia promettente di ricevere l’attenzione che merita.
Speriamo che altri si assumeranno questo compito, investendo in uno studio appropriatamente designato per la chelazione che finalmente risponda a questa controversa, ma importante domanda.

Bryan Jepson